基于网络模型的癌症异常DNA甲基化模块挖掘算法研究

Abnormal DNA methylation pattern is a typical hallmark of cancer. It is vital to understand the mechanisms of carcinogenesis and cancer development via mining abnormal DNA methylation patterns of cancer. In this project, we propose to discover cancer abnormal DNA methylation patterns from a system view based on data integration. A weighted network is constructed integrating DNA methylation data, gene expression data and gene interaction network. This enable the detection of cooperative interaction between abnormal DNA methylation genes and others. We first define the cancer and pan-cancer abnormal DNA methylation modules. We then build a modularity to fuse both edge and node weights. And finally we design a heuristic method for module detection. Furthermore, in order to discover modules as the potential biomarkers for cancer therapy, we design both computational and experimental methods to analyze and examine the functions of abnormal DNA methylation modules. The novelty of this project comes from the facts that we investigate the roles of DNA methylation in cancer genesis systematically and provide new method for discovering abnormal DNA methylation modules by integrating multi-omics data into a complex network. It might be beneficial for the study of mechanisms, diagnosis, and therapy of cancers.

异常DNA甲基化是癌症发生的一个典型特征。挖掘癌症异常DNA甲基化模式，对理解癌症发生发展机制，发现癌症靶标具有重要意义。本项目将基于数据集成观点，整合DNA甲基化数据、基因表达数据及基因互作网络，构建顶点和边同时赋权的网络模型，以刻画癌症异常甲基化基因与其他基因的协作关系。在其基础上，定义癌症及泛癌症异常DNA甲基化模块，提出融合顶点权重和边权重的模块度量指标，并设计启发式模块挖掘算法。进一步，设计计算和实验相结合的方法对所得模块进行验证分析，发现潜在癌症靶标。本项目的特色之处在于以系统论观点研究异常DNA甲基化与癌症关系，在揭示癌症形成机制，促进癌症治疗方面具有潜在应用价值。

随着基因组测序技术的发展，基因组大数据分析已经从单一组学过渡到多组学。从多组学数据中挖掘有生物学意义的知识，帮助人们发现生命的奥秘，理解生物规律，促进疾病治疗具有重要的意义。本项目正是在这样的背景下，围绕复杂网络理论和多组学数据，包括基因组、表观组、转录组等开展研究工作。主要研究内容包括基于DNA甲基化数据的肿瘤纯度估计方法、基于复杂网络结构的细胞类型定义方法、基于基因组测序数据肿瘤微卫星不稳定性检测算法，基于频繁模式挖掘的序列相似性构建算法，基于图理论传染病传播模型，罂粟基因组的组装与进化分析，基因组结构变异检测等。共发表8篇论文，其中以第一（共同）作者4篇，包括顶级期刊Science一篇，国内期刊论文1篇，指导学生发表论文3篇，合作发表论文1篇。所开发的方法，包括MEpurity, MSIsensor-pro和gCAnno等，对基于多组学数据分析癌症样本肿瘤细胞纯度，癌症微卫星状态判断、是否可以采用免疫治疗、新的癌症样本细胞类型鉴定具有重要意义；所开发的方法PVTree能够基于模式挖掘思想快速构建系统发生树，对物种进化分析具有重要意义；所开发了基于动态图模型的传染病传播预测模型，预测了各种影响疫情传播的因素，证明了社交隔离，居家隔离，核酸检测等措施对疫情防控的关键作用，提出要密切关注无症状感染者，且对散发病例及时进行有效管控，对某一地区全民进行核酸检测对疫情防控至关重要，与当前我国的防控形势与措施一致；应用多组学数据算法，首次破解鸦片罂粟基因组及吗啡喃类物质合成通路，对早期双子叶植物的进化具有重要意义，填补了罂粟属植物进化研究的空白，并且对进一步使用合成生物学合成吗啡、那可丁等活性产物，促进中药现代化的发展具有重要意义。总的来说，本项目探索了包括DNA甲基化数据在内的各种组学数据，应用并发展了基于复杂网络的算法，研究成果能够有效推动精准医学、中药现代化的发展。