基于DNA甲基化交互网络的癌症hallmark挖掘及其在癌症转移biomarker筛选中的应用

Identifying the hallmarks of cancer is essential for cancer research, and the genes involved in the cancer hallmarks specific to a phenotype (hallmarks in this project means the functional gene sets involoved in metastasis processes of several kinds of cancer) are more likely to be cancer drivers of this phenotype. However, there is still no suitable method to solve this problem. Here, we propose a frame to identify the hallmarks based on the DNA methylation interaction networks of several kinds of cancers, and apply the hallmarks to select biomarkers of cancer metastasis. The main contents of this project are as follows: (1) For each cancer, a DNA methylation interaction network is constructed by integrating the large amount of samples’ DNA methylation data; (2) Based on the DNA methylation interaction networks of all the cancers, we propose a method to mine the conservative communities which are related to cancer metastasis across these networks and the conservative communities are set as cancer hallmarks; (3) Using the hallmarks, we select the biomarkers for cacner metastasis and construct prognostic model to predict cancer prognosis for cancer patients. In this project, we would propose a new frame to identify the common driver factors of several biological processes based on the according biological networks. In addition, the biomarkers may be target candidates for cancer drugs and the prognostic model can provide reference for individual therapy.

癌症hallmark挖掘对于癌症的研究具有重要的意义，且癌症特定表型hallmark（本课题指参与到多种癌症转移中的功能基因集合）中的基因更可能是癌症转移中的驱动因子，但癌症hallmark的挖掘方法还很缺乏。本项目提出了一种从多种癌症的DNA甲基化交互网络中挖掘癌症hallmark的方法，并将hallmark应用于癌症转移biomarker的筛选。具体研究：(1)集成多种癌症大规模样本的DNA甲基化数据来为每种癌症构建DNA甲基化交互网络；(2)基于多种癌症的DNA甲基化交互网络来挖掘其中保守、且与转移有关系的社区作为癌症的hallmark；(3)基于癌症hallmark，筛选癌症转移biomarker并构建预后模型。我们的方法可以用于挖掘多个生物过程中的共同驱动因子，课题挑选出的biomarker可作为药物研发的潜在靶标，预后模型可为癌症病人的治疗提供参考。

癌症是目前人类面临的最大的健康难题。由于癌症的高度异质性等原因，癌症的研究面临巨大的挑战。与此同时，癌症也具有细胞增长不受控制等共同特征（hallmark）。因此，癌症hallmark挖掘对于癌症的研究具有重要的意义，且癌症特定表型hallmark（本课题指参与到多种癌症转移中的功能基因集合）中的基因更可能是癌症转移中的驱动因子。本课题的研究目标是集成多种癌症的高通量数据，挖掘癌症中共同的hallmark，并研究其在癌症转移biaomarker中的应用。.我们集成了TCGA中的乳腺癌 (BRCA)、卵巢癌 (OV)、多形性成胶质细胞瘤 (GBM)、肝癌 (LIHC)、肺腺癌 (LUAD)、肺鳞癌 (LUSC)、肾脏肾透明细胞癌(KIRC) 等十种数据比较丰富的癌症，首先系统地评估了这些癌症的DNA甲基化数据、基因表达数据以及miRNA数据在癌症预后中的稳定性，发现DNA甲基化数据对于癌症转移特征的挖掘具有更好的稳定性。接下来，我们基于DNA甲基化构建网络，发现DNA甲基化网络服从生物网络的典型特征，与此同时，网络的模块可以用于癌症分型以及预后研究。基于在不同癌症的DNA甲基化网络中都存在的模块可能是癌症的hallmark的假设，我们使用了一种Permutation test的方法来挖掘不同癌症的DNA甲基化网络中保守的网络模块，对这些在不同网络中保守的模块的功能注释发现，这些模块主要富集到‘免疫系统’，‘细胞周期’等生物功能。并且，我们发现这些保守社区能够在多种癌症中都具有预后能力。我们认为这些保守社区中的，且能在多种癌症中预测癌症预后的模块就是癌症的hallmark，且包含于这些hallmark中的基因是潜在的癌症转移biomarker。最后，我们用这些包含于hallamark中的基因去筛选药物，发现能够治疗癌症的药物的靶标显著富集到了这些hallmark中。.综上，在本课题中，我们提出了一种新的，考虑到基因之间甲基化关系的癌症Hallmark挖掘方法，挖掘出的Hallmark不仅可以用来揭示癌症中的共同特性，还可以用来预测癌症的预后与药物筛选，具有较高的研究意义和实际价值。