干预烟曲霉蛋白质法尼基化修饰对侵袭性曲霉病发病的影响

侵袭性曲霉病(IA)防治效果非常不理想，病死率可高达90％以上。由法尼基转移酶（PFT）完成的蛋白质法尼基化是一种重要的蛋白质翻译后修饰。PFT功能受抑或其编码基因功能缺失严重影响酵母菌的生长。我们的前期研究工作发现，具有PFT抑制作用的他汀类药物具有抗曲霉活性，这提示干扰烟曲霉法蛋白质尼基化修饰可能会导致该真菌致病性下降或消失。本项目在前期工作基础上，首先，进一步观察各种不同结构的特异性PFT抑制剂的抗曲霉活性；并通过IA小鼠模型，观察各种特异性PFT抑制剂对IA的治疗作用。其次，通过构建条件启动子控制的PFT编码基因RAM1和RAM2突变株，研究PFT对烟曲霉生长的影响；并通过IA小鼠模型观察RAM1、RAM2突变株对烟曲霉致病性的影响。本项目的完成可明确烟曲霉蛋白质法尼基化修饰在IA发病中的作用，为以蛋白质法尼基化修饰为靶点开发新型抗真菌药物奠定基础。

侵袭性曲霉病是免疫受损患者病死的一个主要原因。法尼基化是一种重要的蛋白质翻译后修饰。该修饰受损能引起多种细胞功能缺陷或致死。申请人在所在单位搭建了烟曲霉分子生物学、分子遗传学及烟曲霉致病性研究的实验平台。申请人发现了法尼基转移酶抑制剂Manumycin A对烟曲霉、黄曲霉、土曲霉和念珠菌均有抑菌活性。烟曲霉法尼基转移酶的编码基因RAM1被敲除后其生长速度下降，对多烯类抗真菌药物两性霉素B的敏感性增加，对小鼠的致病性下降。我们的研究结果提示，干预烟曲霉蛋白质法尼基化修饰可能是治疗烟曲霉感染的潜在靶点。另外，还系统评价了光动力疗法对浅部真菌感染的治疗效果。在本课题资助下，目前为止共发表SCI论文3篇，最高影响影子5.07。部分内容已投稿，目前正在审稿过程中。