健脾补肾、清肠化湿通过调整肠道微生态影响核受体FXR通路治疗溃疡性结肠炎机制研究

The morbidity of ulcerative colitis (UC) increased year by year. The correlation between UC and intestinal microflora has become a common understanding. Meanwhile, Clostridium difficile infection (CDI) in UC patients blooms these decades, and this phenomenon may be involved in the recurrence and exacerbation of the disease. Previous studies have shown that JianPiBuShen, QingChangHuaShi decoction (sheng huang qi, chao bai zhu, bu gu zhi, yi zhi ren, huang qin, huang lian, di yu, mu xiang, zhi gan cao) could modify gut microbiota structure of UC patients and alleviate the symptoms of CDI animals. At the same time, there is an intimate relationship among microflora, bile acids metabolism and enterohepatic circulation. And the farnesoid X receptor (FXR) plays an important role on regulating bile acids metabolism and maintaining mucosal stability. Therefore, we believe that bile acids interact with intestinal microflora through FXR pathway, which correlates with the development of UC. This project aims to explore the effect of JianPiBuShen, QingChangHuaShi decoction on UC by animal models, to investigate the mechanism through gut-microbiota-liver axis, and to provide scientific basis for the ethnopharmacology.

溃疡性结肠炎（UC）发病率呈逐年上升，UC发病机制与肠道微生态的相关性已形成共识。微生态失衡使得艰难梭菌定植增加，艰难梭菌感染（CDI）在UC患者中的发生率显著升高，参与病情复发与加重。前期研究基础显示健脾补肾、清肠化湿方（生黄芪、炒白术、补骨脂、益智仁、黄芩、黄连、地榆、木香、炙甘草）能够调整肠道微生态并缓解CDI症状。另一方面肠道微生态与胆汁酸代谢及肝肠循环存在一定联系。法尼醇X受体（FXR）在人体调节胆汁酸代谢、维持内环境的稳定方面发挥着重要作用。近年来发现FXR参与肠道免疫调节，协助维持肠道黏膜屏障，从而与UC发病机制密切相关。本项目旨在通过动物模型、微生物基因组学及代谢组学的研究方法，从肠道-微生态-肝脏轴的角度探讨健脾补肾、清肠化湿方治疗UC的作用机制，为中医临床用药提供依据。

溃疡性结肠炎（UC）是自身免疫相关的非特异慢性结直肠炎症性疾病，发病率呈逐年上升，UC发病机制与肠道微生态的相关性已形成共识。微生态失衡使得艰难梭菌定植增加，艰难梭菌感染（CDI）在UC患者中的发生率显著升高，参与病情复发与加重。肠道微生态与胆汁酸代谢及肝肠循环存在联系。法尼醇X受体（FXR）在人体调节胆汁酸代谢、维持内环境的稳定方面发挥着重要作用，参与肠道免疫调节，协助维持肠道黏膜屏障，从而与UC发病机制密切相关。中药健脾补肾清肠化湿方在临床实践中已证实效果显著。本课题主要研究内容旨在阐明健脾补肾、清肠化湿中药通过调整结肠炎动物的肠道微生态，影响肠腔胆汁酸水平；通过实验证明中药可以激活胆汁酸核受体FXR通路，关联肠道微生态与胆汁酸代谢，揭示中药治疗UC的可能机制。研究结果表明：健脾补肾清肠化湿中药在DSS诱导的结肠炎模型及 CDI结肠炎模型中能够抑制结肠炎症，并能够调节两类模型动物的肠道菌群。中药干预一定程度逆转了结肠炎动物的菌群紊乱，在门水平上，恢复了厚壁菌门的优势；在属水平上，增加了乳酸杆菌的相对丰度。代谢组学研究表明结肠炎动物胆汁酸代谢与对照组比较变化显著，中药制剂可以上调或下调不同种类胆汁酸的水平。分子生物学实验证实结肠炎动物存在FXR通路的抑制，FXR配体干预可以缓解肠道炎症。相关性分析表明健脾补肾、清肠化湿方及其拆方从不同的角度改变了细菌与胆汁酸之间的相关性。以上结果证实中药可以逆转结肠炎动物肠道菌群的失衡，重塑微环境。肠腔胆汁酸种类构成与微生物代谢相关，通过FXR通路在炎症发生中发挥作用。健脾补肾、清肠化湿中药能够调节肠道菌群与胆汁酸代谢，本研究通过肠道-微生态-肝脏轴的角度揭示了中药治疗UC的新靶点。