含四取代手性中心杂环化合物的串联不对称合成及其各向立体控制研究

Chiral heterocyclic compounds are important core structures widely found in many natural products, pharmaceuticals and functional materials, and are also utilized as versatile building blocks in modern organic synthesis. Therefore, the development of highly efficient methods for their asymmetric synthesis is a subject of significant importance. Recently, transition-metal-catalyzed tandem asymmetric heterocyclization has been certified as one of the most powerful and straightforward methods for the formation of chiral carbocyclic compounds, however, the use of similar strategy to access valuable chiral heterocyclic compounds having multiple chiral centers was rarely reported, and the achievement of the divergent stereocontrol of the tandem reaction remains an understudied and elusive topic. In this project, we plan to develop new and efficient tandem asymmetric heterocyclization protocols for highly stereoselective construction of various chiral tetrasubstituted heterocycles. Meanwhile, the challenging issue of reaction divergent stereocontrol is another focus of the project, These work are anticipated to be helpful and useful in natural product synthesis and drug discovery.

手性杂环骨架广泛存在于天然产物、药物分子和多功能材料中，而且作为重要中间体在有机合成中也有广泛的应用，因此，发展有效的方法来合成该类优势骨架是一个重要的课题。近年来，过渡金属催化的串联不对称杂环化策略构建手性环状化合物已成为一个重要的研究方向，但反应类型主要集中于手性碳环类化合物的构建，类似的策略用于含有多个手性中心的手性杂环类化合物的不对称合成鲜有文献报道，尤其是反应的各向立体控制研究仍是空白。本项目拟发展一些新的高效的过渡金属催化的串联不对称杂环化策略，以期实现若干含四取代手性中心的杂环化合物的高效合成；同时，对比较挑战的反应的各向立体控制进行研究，从而为新药研发和天然产物的合成提供有利的方法学支持。

本项目成功设计并发展了一类文献未报道的金属铑催化的芳基硼酸对氮原子连接的5-烯基酯-1-酮化合物的不对称芳基化-环化反应，首次实现了不同性质的手性配体/金属复合物对该类反应各向立体选择性的调控。这种全新的合成策略可用于常规情况下难以得到的含连续两个四取代手性中心的四氢吡咯衍生物的全部立体异构体的高效构建（高达97% ee，94:6 dr），为多种具有潜在生物活性用途的特殊手性杂环类化合物的设计合成提供了重要的参考。另外，本项目还成功发展了一类铑催化的芳基硼酸对α-氨烷基丙烯酸酯的1,4-加成/不对称质子化反应和一类铑催化的烯基硼酸对环状磺酰酮亚胺的不对称烯基化反应，高立体选择性地实现了一系列结构重要的手性非天然β2-，γ2-和δ2-氨基酸衍生物（高达99% yield，98% ee）和手性α,α-取代烯丙基胺类化合物（高达99% yield，98% ee）的合成。这些方法为新药研发和天然产物的合成提供了有利的方法学支持。