与尼古丁成瘾相关的神经系统信号通路分析

Investigating the molecular mechanism underlying nicotine addiction is fundamental for developing more effective drugs that can help smokers achieve and sustain abstinence from smoking. It has been shown that in the nervous system, a large number of genes/proteins may be involved in the initiation and development of nicotine addiction. Recent years, many of these genes/proteins potentially associated with nicotine addiction have been reported. How to screen these candidates to identify the key components, as well as recognize the major enriched signaling pathways, remains a major hurdle in exploring the molecular mechanisms related to nicotine addiction. Here we propose to use a multi-dimensional evidence-based approach to prioritize genes/proteins involved in nicotine addiction, in which genes/proteins will be collected and curated from four different categories,i.e.,association studies, linkage analysis, high-throughput expression analysis, as well as literature search for other types of analysis. The collected information will be fused and integrated with the structural and functional data related to the genes/proteins collected.Based on such information,we will develop a scoring system to measure the correlation between each gene/protein with nicotine addiction, with which we will rank and prioritize the genes/proteins and identify the individuals playing key roles in the initiation and progression of nicotine addiction. Further, biochemical pathways and molecular interacting network enriched in these genes/proteins will be determined. By analyzing the interaction of the key genes/proteins as well as that of the major pathways,we will be able to investigate the mechanism by which nicotine regulates the down-stream molecules and pathways. From such analysis,a comprehensive model integrated information from multi-sources for nicotine addiction will be framed. We will also be able to identify the potential targets for developing drugs for smoking cessation by analyzing the molecular interaction networks.

研究尼古丁成瘾的分子机理对于研发有效的戒烟药物具有重要意义。尼古丁成瘾过程与神经系统中数量众多的基因/蛋白质相关。目前已检测出大量与该过程相关的基因/蛋白质，从中确定在尼古丁成瘾过程中起主要作用的分子以及相关的信号通路，是尼古丁成瘾研究的主要问题之一。本项目将收集由遗传相关分析、连锁分析、高通量表达分析和其他类型研究所确认的与尼古丁在神经系统中作用相关的基因/蛋白质，并与其结构、功能等方面的信息整合。依据这些信息，建立评估基因/蛋白质与尼古丁成瘾相关性的算法，用以筛选在尼古丁成瘾过程中起主要作用的基因/蛋白质。以所筛选分子为基础，寻找与尼古丁成瘾相关的信号通路和分子作用网络。通过分析主要的信号通路和分子作用网络，探索尼古丁对基因/蛋白质以及相关信号通路的调控路径和方式。在此基础上构建包括多方面信息的尼古丁成瘾过程的分子机理模型，并通过分析分子作用网络确定可能的治疗尼古丁成瘾药物作用靶点。

本项目通过系统生物学和生物信息学途径，确定了在尼古丁成瘾过程中起主要作用的分子以及相关的信号通路，构建其分子机理模型。本研究对理解尼古丁成瘾的分子机理以及研发有效的戒烟药物具有重要意义。.本项目执行时间为2013年1月至2016年12月，历时4年，依据项目研究计划，取得了如下预期成果：. 1．与尼古丁成瘾相关的基因/蛋白质信息数据系统。通过广泛收集可能与尼古丁在神经系统的生物学效应相关的基因/蛋白质，结合多种数据资源，建立整合分子序列、结构、功能、分子间相互作用等信息的数据库。.2．与尼古丁成瘾相关的基因/蛋白质的筛选。对所收集的基因/蛋白质依据其功能及与尼古丁作用的关联性，确定了与尼古丁成瘾过程相关程度较高的分子。.3．与尼古丁成瘾相关的基因/蛋白质相互作用网络及信号通路的确定。确定了与尼古丁成瘾相关的主要信号通路，并分析分子间的相互作用网络。.4．通过对主要信号通路、分子作用网络的分析与综合，构建尼古丁成瘾的分子机理模型。.除了上述计划内研究内容外，我们还对以下内容进行了探索：.1．与尼古丁成瘾相关的miRNA的研究及其靶基因分析。构建了筛选miRNA靶基因的算法，并构建了与尼古丁成瘾相关的miRNA-靶基因关系网络。.2．多种药物成瘾分子机理的研究。总结了蛋白质组技术在尼古丁、酒精、吗啡、安非他命、可卡因及大麻等物质的成瘾研究中的应用，确定了在多种致瘾物质成瘾过程中可能起重要作用的蛋白质及对应的生化通路，从分子层次揭示了尼古丁与其他成瘾性药物在致瘾机理上的异同。.3. 基于RNA-Seq技术的尼古丁影响下大鼠大脑中的基因表达研究。利用RNA测序（RNA-Seq）技术，研究了HIV-1转基因大鼠及经过尼古丁处理的大鼠的多个大脑区域中的基因表达，揭示了尼古丁对大脑的潜在保护作用。.4. 与帕金森症相关基因的生化通路与蛋白质相互作用网络分析。通过分析与帕金森症相关的人类基因，确定在帕金森症发病与发展过程中起主要作用的生物学通路，并构建与其相关的蛋白质互作网络及分子模型。