靶向ErbB2功能表位的新型拮抗肽的设计及体内外功能评价

ErbB2是具有酪氨酸激酶活性的跨膜糖蛋白，在乳腺癌、卵巢癌等多种上皮性肿瘤中过表达，其过表达与肿瘤的恶性转化及预后不良密切相关。本室前期通过研究ErbB2与其自身抑制子Herstatin的相互作用，确定了一个新的ErbB2功能表位（ErbB2胞外段S1结构域C末端），该表位可能是一个良好的药物设计靶点（胡品良等, J. Cell. Physiol. 2005,205: 335；专利号：ZL2005100669032.8）。本研究拟借助ErbB2 S1 C端结构域特征，通过计算机辅助设计，经体外功能实验初步筛选后，获得靶向ErbB2的小分子拮抗肽。选取源自软骨基质寡聚蛋白的α-螺旋卷曲结构域作为稳定小分子多肽的支架，设计具有自主知识产权的、靶向ErbB2新型拮抗分子，并拟对其体内外生物学活性、抑瘤功能及机制进行初步探讨，以期为临床治疗提供一类有效靶向ErbB2并抑制其活性的新型多肽类药物。

ErbB2是具有酪氨酸激酶活性的跨膜糖蛋白，在乳腺癌、卵巢癌等多种上皮性肿瘤中过表达，其过表达与肿瘤的恶性转化及预后不良密切相关。本室前期通过研究ErbB2与其自身抑制子Herstatin的相互作用，确定了一个新的ErbB2功能表位（ErbB2胞外段S1结构域C末端），该表位可能是一个良好的药物设计靶点（J. Cell. Physiol. 2005,205: 335；专利号：ZL2005100669032.8）。本研究借助ErbB2 S1 C端结构域特征，通过计算机辅助设计，经体外功能实验初步筛选后，获得靶向ErbB2的小分子拮抗肽（PT）。选取源自软骨基质寡聚蛋白的α-螺旋卷曲结构域作为稳定小分子多肽的支架，设计具有自主知识产权（专利号：ZL200610007523.4）的、靶向ErbB2新型拮抗分子（PL45），体外实验证明该蛋白分子在多种条件下具有良好的稳定性。我们对其体内外生物学活性、抑瘤功能及机制进行初步探讨。结果表明，该分子可特异性地识别ErbB2高表达的肿瘤细胞，可在体外特异性地抑制Her2高表达肿瘤细胞的增殖，而对ErbB2不表达或低表达的正常细胞及肿瘤细胞无明显影响。实验结果表明，PL45的抑瘤活性显著高于PT。体内实验表明，该分子可显著抑制裸鼠移植瘤的增殖，同时无明显的毒副反应。此外，通过对该分子抑瘤机制的初步探索表明，该分子通过特异性与ErbB2结合，可显著抑制ErbB2分子二聚体的形成。提示该分子可能成为有效靶向ErbB2并抑制其活性的新型多肽类候选药物。