硒醇探针导向的硫氧还蛋白还原酶抑制剂的设计合成及抗肿瘤活性与机制研究

Cancer is a harsh and cruel threat to human health. A variety of anticancer drugs have been developed and used in clinics, however, challenges exist for drug effectivity and selectivity in the treatment of tumor. Thioredoxin reductase (TrxR) is overexpressed in many cancer cells, and this high level of TrxR is critically involved in their proliferation, survival and resistance to apoptosis.One of the hallmarkers of mammalian TrxRs is they contain an indispensible selenocysteine（Sec）residue at their C-terminal active sites, thus selectively targeting the Sec residue could be an effective strategy to develop specific TrxR inhibitors. Based on the structure of our recently reported specific selenol probes (J. Am. Chem. Soc.,2015, 137, 757), we will focus in this project to develop selective TrxR inhibitors and TrxR-dependent prodrugs with novel structures, and evaluate them anticancer functions. The mechanism of inhibition of TrxR and the correlation between TrxR inhibition and anticancer potency will also be investigated. We expect this novel TrxR-targeting strategy will provide guidance in developing potent and selective TrxR inhibitors as potential anticancer agents.

癌症是严重威胁人类健康的疾病，抗癌药物的研发对癌症治疗具有十分重要的意义，而如何有效地提高药物作用的选择性是药物研发面临的一个挑战。研究表明，硫氧还蛋白还原酶(TrxR)是一个非常重要的抗肿瘤药物作用靶点，而硒半胱氨酸（Sec）残基对维持TrxR生物功能有不可替代的作用。因此，通过选择性作用Sec残基来抑制TrxR活性的策略可能发展为一种有效的癌症靶向治疗方法。基于申报人前期选择性硒醇探针的工作（J. Am. Chem. Soc.,2015, 137, 757）, 本项目拟设计合成靶向TrxR的小分子抑制剂以及依赖于TrxR激活的前药分子，同时在分子和细胞水平探讨这些分子与TrxR的作用机制，揭示此种作用与抗肿瘤活性之间的关系。通过本项目的开展，期待发现结构新颖、高活性和高选择性的抗肿瘤药物分子，为以TrxR为靶点的抗肿瘤药物的研发提供一个崭新的视角。

现阶段，癌症仍然是是严重威胁人类健康的头号疾病，化学药物治疗在癌症治疗中起着不可替代的作用，而如何有效地提高药物作用的选择性是药物研发面临的一个挑战。硫氧还蛋白还原酶（TrxR）在多种肿瘤组织中过表达，它直接影响着肿瘤细胞的存活、 增殖与凋亡，目前已成为一个非常重要的抗肿瘤药物作用靶点，其生物功能主要依靠碳末端的硒半胱氨酸（Sec）残基来完成。发展能够特异性作用于 Sec 残基的 TrxR抑制剂来抑制TrxR活性的策略可能发展为一种有效的癌症靶向治疗方法。因此，本项目以TrxR为研究靶点，基于硒醇探针结构设计合成了几类小分子化合物并研究其与TrxR相互作用，并探讨了可能的作用机制，已经取得如下成果：1.合成2,4-二硝基苯环酰胺类化合物，并研究了它们在体外抑制TrxR的活性及细胞内可能的作用机制；2.合成2,4-二硝基苯基醚类化合物，并研究了它们在体外抑制TrxR的活性及细胞内可能的作用机制；3.合成了Sec激活的前药分子，并研究可能的作用机制；4.探索了查尔酮类似物的神经保护活性；5.经过该项目资助，共发表SCI论文4篇，申请发明专利2件。