基于皮肤代谢和信号通路分析探究多柔比星脂质体诱发HFS不良反应的作用机制

The hand-foot syndrome (HFS) induced by doxorubicin liposome has been an important factor in the limitation in treatment efficiency and scope of tumor chemotherapy. For this key problem, this project first analyzed the relationship between the physicochemical properties and pharmacokinetic performance of doxorubicin liposome and the occurrence of HFS. Based on the information, skin tissue was focused on to obtain the distribution and metabolism characteristics of HFS-related lipid, metabolites and endogenous metabolites through the combination of LC/HRMS, local metabonomics and AFAI-MSI in situ molecular imaging technique, which would provide fundamental information for the study of metabolic networks in pathological conditions. After the systematical analysis of metabonomics data, the targets in the skin tissues interacting with doxorubicin liposome would be identified through gene microarray and molecular biology techniques, and the signaling pathway of HFS induced by inflammation and apoptosis were further reveled. The project will provide a new insight into the substance basis and molecular mechanism of doxorubicin liposome-inducing HFS, and also construct an important theoretical support and technical guidance for investigating the adverse reactions of other chemotherapeutics and delivery systems.

多柔比星脂质体诱发手足综合征HFS不良反应，已成为限制其肿瘤化疗治疗效果与应用范围的重要因素。针对这一关键问题，本项目在探讨多柔比星脂质体制剂特征、药动学行为与HFS发生发展关系的基础上，将研究重点聚焦于皮肤组织，利用建立的高分辨液-质联用技术，结合局部代谢组学、AFAI-MSI原位分子成像等技术，获取与HFS发病密切相关的脂质成分、代谢产物及内源性代谢产物在皮肤部位的分布和代谢特征，为病理代谢网络的研究提供重要信息；结合代谢组学研究所获得的信息，利用基因芯片技术、分子生物学等技术手段，探寻脂质体制剂在皮肤中相互作用并高效激活的靶点，阐明通过诱发炎症及凋亡最终引发HFS不良反应的相关信号通路。本项目的实施，将为深入揭示多柔比星脂质体诱发HFS不良反应的物质基础与分子机制提供新的思路，同时也为其他化疗药物及给药体系的不良反应研究提供重要的理论支撑和技术指导。

多柔比星脂质体诱发手足综合征HFS不良反应，已成为限制其肿瘤化疗效果与应用范围的重要因素。针对这一关键问题，本项目在前期探讨多柔比星脂质体制剂特征与药动学行为的基础上，系统探究该制剂诱发手足综合征的代谢特征及分子机制，旨在为临床上纳米制剂的不良反应机制研究及制剂改良提供理论指导。本研究中，我们首先在荷瘤裸鼠水平上建立了组织样品预处理方法及多柔比星定量检测策略，为后续动物水平上的系统评价奠定基础；其次，将多柔比星脂质体通过尾静脉注射给药，对足掌进行检查和拍照，取下皮肤进行H&E、天狼星红染色和TUNEL染色分析，检测皮肤部位炎症因子的水平，通过细胞生物学及药代动力学层面的分析，成功建立了活性氧自由基与HFS发生发展的关系；最后，构建了以PLA-PEG为基质的适配体靶向型多柔比星/miR-519c共递送纳米制剂，细胞及动物水平上评价了该制剂抗肿瘤效果、缓解HFS症状能力及作用机制。本项目的实施，将为深入揭示多柔比星脂质体诱发HFS不良反应的物质基础与分子机制提供新的思路，同时也为其他化疗药物及给药体系的不良反应研究提供重要的理论支撑和技术指导。