转位分子蛋白通过线粒体影响慢阻肺发病机制的研究

Evidence has demonstrated that mitochondrial dysfunction is closely associated with the pathogenesis of chronic obstructive pulmonary disease (COPD). An important mechanism leads to mitochondrial dysfunction is the opening up of mitochondrial permeability transition pore (mPTP), while its composition and regulation has not been fully elucidated. Recent research indicated that the translocator protein (TSPO) was a possible molecule of mPTP composition. Study showed that TSPO expression levels were different in the muscle of COPD patients, our preliminary data also suggested TSPO protein expression was up regulated upon cigarette smoke, however the precise function of TSPO in COPD was still unknown. Our hypothesis is that TSPO-mediated mitochondrial dysfunction, which is one of the possible mechanisms leading to COPD, is via regulating the opening up of mPTP. Our project aims to elucidate the relationship of cigarette smoke, TSPO and mPTP and to investigate the protective effect of TSPO inhibition or silencing in COPD model in vitro and in vivo. This project is of great innovation and importance to elucidate the underlying mechanisms of COPD in a mitochondrial perspective, and provide novel strategy for the treatment of this disease.

现阶段研究表明，线粒体功能损伤与慢性阻塞性肺疾病(COPD)发生密切相关。线粒体通透性转换孔(mPTP)是位于线粒体上的一组通道蛋白，它的持续性开启是造成线粒体损伤的重要机制，目前mPTP的组成和调控尚未完全清晰。研究发现，转位分子蛋白(TSPO)可能参与其组成和调控。报道表明COPD患者肌肉组织中TSPO表达水平不同，我们的前期实验也表明，吸烟可上调肺组织和支气管上皮细胞内TSPO表达，然而TSPO在COPD发生中的作用未见报道。结合文献和前期基础我们推测，吸烟引起COPD的一个机制可能是通过上调TSPO，引起mPTP开启造成线粒体损伤，从而导致COPD。本课题主要通过体外、体内实验，阐明吸烟、TSPO和mPTP三者的关系，探索沉默或拮抗TSPO对吸烟的保护作用。该课题对进一步阐明COPD发生的分子机制具有较强创新性和重要学术意义，也将为该病的治疗提供新的方法。

前期研究报道，TSPO在肺部表达较高，然而其在肺部的作用并未完全阐明。我们的研究表明，烟雾溶液可显著上调TSPO蛋白水平，因此本课题假设TSPO可能是烟雾溶液引起肺细胞损伤的上游分子，是COPD发生、发展的根源性靶点。本课题主要采用TSPO拮抗剂PK11195来拮抗TSPO的功能，结果表明抑制TSPO功能，可逆转烟雾溶液导致的氧化应激水平和炎症因子水平，同时也可有效降低烟雾溶液造成的线粒体形态和功能损伤，以及细胞凋亡。siRNA的结果与TSPO拮抗剂相同，均可降低炎症因子IL-6水平。体内实验和体外实验结果趋势相同，TSPO拮抗剂均可逆转香烟引起的氧化应激和炎症反应。因此，本课题证明了烟雾溶液部分通过激动TSPO引起氧化应激和炎症反应，是COPD发生发展的上游因子。本课题首次揭示了TSPO和COPD的关系，提示TSPO可能成为预防和治疗COPD的潜在靶点，具有较强的创新性和重要学术意义，也为该病的预防和治疗提供了新的方法。