GA-13315调节VEGF通路抗血管新生的机制研究

Anti-angiogenic drugs can enhance the efficacy of chemotherapeutics, ease the side effects of chemotherapeutics, reduce tumor metastasis, and improve the patient's quality of life. To find the safer and more effective cheap anti-angiogenic agents is a challenge in anticancer research currently. Our previous studies showed that gibberellin derivatives GA-13315 significantly inhibited the tumor growth by the effects of anti-angiogenesis. The results also showed that GA-13315 reduced microvascular density and VEGF expression. However, the specific mechanisms remain unclear. The aim of this study is to clarify the targets of GA-13315 and its molecular mechanisms in vitro and in vivo based on its modulation of VEGF pathways. This study will contribute to the discovery of novel drug targets.

抗血管生成药物可以增强化疗药物的药效、减少化疗药物的毒副作用、减少肿瘤的转移，改善患者的生存质量。寻找安全、有效、廉价的抗血管生成药物是当前抗癌治疗面临的挑战之一。我们的前期研究发现赤霉素衍生物GA-13315有明显的抗肿瘤生长和抗血管生成的作用，并且毒性很低。结果显示GA-13315可以减少肿瘤微血管密度和血管内皮生长因子VEGF的表达，但其具体的机制尚不明确。围绕GA-13315对VEGF通路的调节作用，本课题将从分子、细胞、器官和整体水平明确化合物抗肿瘤血管新生的作用靶点，阐述该化合物抗血管新生的作用机制。本研究将为发现、确认新的药物靶点奠定基础。

抗血管生成药物可以增强化疗药物的药效、减少化疗药物的毒副作用、减少肿瘤的转移，改善患者的生存质量。寻找安全、有效、廉价的抗血管生成药物是当前抗癌治疗面临的挑战之一。我们的前期研究发现赤霉素衍生物GA-13315有明显的抗肿瘤生长和抗血管生成的作用，并且毒性很低。结果显示GA-13315可以减少肿瘤微血管密度和血管内皮生长因子VEGF的表达，但其具体的机制尚不明确。.本课题采用血管内皮细胞为模型，研究了化合物GA-13315对血管新生能力影响。不同浓度 GA与人皮肤微血管内皮细胞（HMEC-1细胞）作用之后， VEGFR1基因及VEGFR2基因的表达均有降低。还研究了化合物GA对HMEC-1细胞小管形成的影响，GA 作用之后形成的管腔数较少，还有许多细胞丧失形成管腔的能力，证明GA能够剂量依赖性的减弱HMEC-1形成小管的能力。.在VEGF高表达的肿瘤细胞株HEPG2 及 MCF-7 细胞模型上, GA能够剂量依赖性的抑制VEGFA、VEGFB、VEGFC、VEGFD基因的表达。.人乳腺癌(MCF-7)裸小鼠移植瘤及人肝癌(HepG 2) 裸小鼠移植瘤动物模型的结果显示，GA 以0.5、2.5、12.5mg/kg剂量灌胃给药18 天，对肿瘤的生长显示出较强的抑制作用。检测肿瘤组织血管内皮标记物CD31 和周细胞标记物NG2 的免疫荧光表达可显示血管生成情况，结果显示GA给药组人乳腺癌MCF-7 肿瘤组织中CD31、NG2 的荧光表达明显降低，说明化合物GA 在一定剂量下减弱了肿瘤组织的血管生成。免疫组化检测VEGFs 在人源性肿瘤组织表达的结果显示，在人乳腺癌（MCF-7）肿瘤组织中，溶媒对照组VEGFs呈强阳性表达，而GA 低、中剂量组呈弱阳性表达，说明GA在一定剂量下能下调VEGFs 的表达，减弱肿瘤组织的血管生成。.围绕GA-13315对VEGF通路的调节作用，本课题从分子、细胞、器官和整体水平研究了化合物抗肿瘤血管新生的作用靶点，阐述了该化合物抗血管新生尤其是针对VEGF信号通路的作用机制。本研究将为发现、确认新的药物靶点奠定基础。