ACC-NAc神经通路在低剂量氯胺酮治疗CFA大鼠痛厌恶情绪中的作用机制

Patients with chronic pain have an increased risk of developing the other co-morbid negative mood conditions such as aversion, fear, anxiety and depression. It is important to treat the affective disorder during the management of chronic pain. It has been demonstrated that ketamine at low dose can attenuate the affective symptoms in chronic pain state, however, the mechanism underlying the anti-aversive effect of ketamine remains unclear. Our previous study showed that, low-dose ketamine can reduce the hyperactivity of the anterior cingulate cortex(ACC), to provide enduring relief of the aversion in the persistent inflammatory pain model of rat. Moreover, the Nucleus Accumbens (NAc), one of the main region that received the neural projection from the ACC, also modulated the aversive response of rats as demonstrated by the optogenetic method. However, it remains unclear that the role of the ACC-NAc projection in the aversion mediated by low-dose ketamine in rodents with chronic pain. To understand the neural mechanism of the anti-aversive effect of ketamine, in vivo electrophysiology, optogenetic method and real time behavioral analyze will be used in this study, to demonstrate the relationship between the aversion and the electrophysiological effect induced by ketamine, which may help provide further clinical intervention.

慢性疼痛患者常伴有厌恶、恐惧、焦虑及抑郁等负性情绪，改善病人的负性情绪是慢性疼痛治疗的重要环节。最近的研究表明低剂量氯胺酮可以改善慢性疼痛病人的负性情绪，但其机制仍不明确。我们课题组前期发现：低剂量氯胺酮通过抑制前扣带回(ACC)神经元过度放电活动，持续缓解弗氏佐剂(CFA)介导的炎性痛大鼠痛厌恶情绪；利用光遗传学技术特异性调控ACC重要投射脑区——伏隔核(NAc)内传入神经投射的放电活动，可以调控大鼠的痛厌恶情绪。我们推测：ACC-NAc神经通路在低剂量氯胺酮治疗CFA大鼠痛厌恶情绪中发挥了重要作用。本项目拟结合活体电生理记录、光遗传学及实时行为学分析等技术，探明低剂量氯胺酮对ACC-NAc神经通路电活动的调节作用，分析相应电生理效应与CFA大鼠痛厌恶情绪之间的关系，为临床干预提供依据。

慢性疼痛患者常伴有厌恶、恐惧、焦虑及抑郁等负性情绪，改善病人的负性情绪是慢性疼痛治疗的重要环节。本课题采用光/化学遗传学、神经示踪、电生理记录、单光子钙成像等神经科学重要技术手段对ACC-NAc神经环路对慢性疼痛及厌恶情绪的调控作用机制进行了深入研究。主要研究内容及结果如下：（1）低剂量氯胺酮抑制ACC改善慢性疼痛的电生理机制研究：我们课题组前期发现单次亚麻醉剂量氯胺酮可以持续抑制ACC神经的过度放电活动，在此基础上，我们进一步发现慢性疼痛ACC内疼痛相关厌恶情绪相关的Gamma频段（60-100Hz）局部场电位显著增高，单次给予亚麻醉剂量的氯胺酮，CFA大鼠Gamma频段的增高可被逆转；（2）ACC-NAc神经通路是调控慢性疼痛及厌恶情绪的重要基础：光/化学遗传学对ACC-NAc神经通路的双向调节作用可以显著改善ION-CCI大鼠疼痛行为及痛厌恶情绪，选择性激活ACC内兴奋性神经元放电可以减少模型大鼠的对暗环境的偏好，并增加大鼠的自发痛行为，而反之可以抑制大鼠自发性疼痛行为学；ACC和NAC两个脑区存在形态及功能的直接联系。运用光遗传学技术调控ACC-NAC神经通路发现选择性激活ACC-NAC的投射纤维可以增加自发性疼痛，反之则抑制。研究结果证实了：ACC-NAc神经通路在在慢性疼痛及其厌恶情绪中发挥了重要作用，而低剂量氯胺酮对ACC电活动具有调节作用，为进一步的研究提供了理论依据；（3）利用活体单光子记录技术解析ACC兴奋性神经元集群活动调控慢性疼痛及痛情绪的编码机制；我们在前期发现了ACC过度激活参与慢性疼痛异常厌恶情绪的编码基础上，利用最新的单光子活体钙成像技术，初步探讨了ACC兴奋性神经元集群活动参与编码ION-CCI疼痛行为的电生理机制，目前结果提示我们ACC兴奋性神经元集群的异常编码是导致ION-CCI疼痛行为及痛情绪异常的重要基础，在次基础上，本人作为课题负责人成功申报国家自然科学基金面上项目1项“前扣带回皮层神经元集群活动编码三叉神经痛机制研究，82271259，52万元，2023.01 - 2026.12”。