相容型糖基广泛HIV融合/侵入抑制剂设计合成及广泛抑制活性研究

基于HIV病毒表面糖蛋白gp120结构研究及HIV病毒侵入CD4+ 和CD- 细胞机理研究所取得的成果，使得寻找高效、低副作用的糖基HIV融合/侵入抑制剂成为当今富有挑战性的研究工作。.针对CD4+ 和CD4- 细胞的糖基HIV融合/侵入抑制剂的结构特征，分子设计时采用树枝体和纳米硅胶微球两类相同载体分别连接于CD4+ 和CD4- 细胞融合/侵入抑制活性基团，以解决分别针对CD4+ 和CD4- 细胞HIV融合/侵入抑制剂的相容性问题，从而实现广泛anti-HIV效果，同时兼顾高活性、低毒性和低抗凝血性。.化学合成出目标分子后，通过测量各组目标结构及配方的EC50及IC50值、CC50值及MTT毒性试验、活化全血凝固时间（APTT），探究目标分子构效关系及广泛抑制活性规律。

有报道表明单糖基氨基甲酸酯化合物可以作为单糖基供体，当它们与含有羟基化合物的羟基进行反应时，氨基甲酸酯键可以转化为O-糖苷键，这个过程构成一类糖基化反应。与单糖相比，寡糖表现出更加令人感兴趣的性质，比如用它们制成的糖簇和糖树枝体会形成所谓的“簇效应”。再比如多阴离子寡糖构成一大类anti-HIV化学治疗干扰剂。然而这些多阴离子寡糖，如硫酸肝素（HS）和硫酸化右旋糖酐（DS），虽然对gp120的碱性区域具有很强的亲和力，但其本身也是抗凝血剂，很难在不改变凝血时间的情况下达到治疗学上的anti-HIV水平。并且DS的口服吸收性很差，而静脉给药又产生毒副作用，达不到基于HIV标记水平的治疗效果。连接有烷基链的硫酸化寡糖可以产生很好anti-HIV活性和低毒性的事实促进很多研究采用类似的有机载体呈示寡糖。不同于逐步合成寡糖的Koenigs-Knorr法，在本项目中，我们探索出一条廉价、短路线并且易实现的过程来获得寡糖供体。化合物5包含一个乙酰化七聚-D-吡喃葡萄糖和一个十四烷基链，中间以氨基甲酸酯键相连接。该化合物可以与含有羟基化合物的羟基进行反应，转化为以O-糖苷键相连。项目中对所有寡糖中间体及终产物的表征进行了详细的讨论。此外，当采用α-及γ-环糊精为原料，可类似地得到六聚及八聚的D-吡喃葡萄糖供体。本项目合成了含有活性异头羟基的乙酰化六聚-、七聚-以及八聚-D-吡喃葡萄糖（化合物1a、1b、1c）用于寡糖供体制备，对所有涉及到的中间体及终产物均进行了系统地表征。. 综上所述，本项目成功合成出乙酰化七聚-D-吡喃葡萄糖十四烷基异氰酸酯寡糖供体5以及含有活性异头羟基的乙酰化六聚-、七聚-以及八聚-D-吡喃葡萄糖（化合物1a、1b、1c），本项目探索的过程和方法有助于糖化学及anti-HIV研究。