利用iPSC和大脑类器官研究线粒体在唐氏综合征大脑衰老中的作用

Down syndrome (DS) is the most common cause for birth defects and abnormal organ development, caused by the presence of an extra copy of chromosome 21 (Hsa21). More than 50% Down syndrome adult patients have the symptom of premature aging in brain, such as reduction size of white matter, early onset of dementia and Alzheimer’s disease. However, there is no effective treatment for the premature aging and early onset dementia in Down syndrome, because the mechanism so far is unclear. In this grant, we are aiming at discover the key reason for premature aging and early onset dementia in Down syndrome by using iPSC reprogramming, neural specific lineage differentiation, and brain organoids to establish Down syndrome in vitro models. Our research will uncover the mechanism between mitochondria defects and brain premature aging, and may find the compound to rescue the cognitive deficits in Down syndrome. Our study will not only provide a novel model for the studies of human brain disease and aging, but also moving forward the studies of the brain premature aging in Down syndrome.

唐氏综合征是一种发病率较高的出生缺陷疾病，由第21号染色体异常三体化引起。半数以上的唐氏综合征患者成年后脑器官呈早衰的症状，诸如脑白质过早萎缩、早发性痴呆及早发阿尔茨海默症。到目前为止，唐氏综合征患者脑器官早衰并早发性痴呆尚无有效方式进行治疗和干预，原因归结于其机制尚不明确。本项目将通过结合iPSC重新编程、人类特定谱系神经元定向分化和人脑类器官培育等多种手段，构建唐氏综合征体外研究模型，拟寻找唐氏综合征病人大脑早衰及早发痴呆的关键原因，揭示粒体功能障碍在脑器官衰老过程中的发生机制，寻找唐氏综合征病人大脑提前衰老及发生痴呆的关键原因，有望揭示粒体功能障碍在脑器官衰老过程中的发生机制，并尝试找寻可早期干预唐氏综合征认知障碍的小分子药物。本项目所运用的技术手段为研究人类脑疾病及衰老提供新的模型，并将为研究唐氏综合征患者器官早衰的机制起到推进作用。

唐氏综合征（Down Syndrome）是一种发病率较高的出生缺陷疾病，由第21号染色体异常三体化引起。绝大部分唐氏综合征患者成年后脑器官呈早衰的症状，诸如脑白质过早萎缩、早发性痴呆及早发阿尔茨海默症。到目前为止，唐氏综合征患者脑器官早衰且早发痴呆尚无有效方式进行治疗和干预，原因归结于其机制尚不明确。本项目利用iPSC重编程技术，神经元定向分化和人脑类器官培养等方法构建唐氏综合征体外研究模型，发现唐氏皮层类器官可在体外模拟出皮层神经元前体细胞增殖能力下降，皮层分层紊乱，皮层厚度降低等表型；DSCAM通过调控PAK1参与了神经发生各个阶段。同时通过分化唐氏GABA能神经元与腹侧脑类器官，解析其线粒体异常导致早衰的机制，发现唐氏综合征线粒体在神经元和腹侧脑类器官中分布异常，并初步建立筛药体系，发现加入PAK1抑制剂FRAX486可提高唐氏GABA能神经元氧化代谢能力，改善线粒体多态性，揭示线粒体障碍在脑器官衰老过程中的发生机制。更进一步地，我们通过构建唐氏患者来源的基底核类器官在体外模拟出胆碱能神经元丢失以及其形态与功能的缺陷，解析了胆碱能神经元发生障碍在唐氏综合征发生进程中的作用。同时，我们优化了获取微小人脑类器官的体外构建方法，并移植人源性类器官构建皮质下深部脑区投射并提升小鼠学习记忆能力，为未来移植人脑类器官治疗与衰老相关的神经退行性疾病提供了实验依据。上述研究共发表 SCI 刊物研究论文6 篇。此外，邀稿发表专中文评述1篇，科普文章1篇和 20余篇国际国内会议摘要。下文将详述我们研究工作的主要进展和所取得的成果。我们的项目所运用的技术手段为研究人类脑疾病及衰老提供新的模型，并将为研究唐氏综合征患者器官早衰的机制起到推进作用，为病理研究、药物研发和临床转化医学提供实验依据，达到对唐氏综合征神经系统病变症状进行治疗的目的。