脊髓中趋化因子CXCL1在骨癌性疼痛中的作用和机制

Severe bone cancer pain induced by prostate cancer metastases is very common in clinic. However, it is difficult to be controlled as the underlying mechanisms are still unclear. Recent studies have shown that the inflammation in the central nervous system plays an important role in the chronic pain. Previous studies have suggested that the chemokine CXCL1 is involved in the regulation of tumor growth, and is expressed in the dorsal root ganglion in the neuropathic pain model. However, whether and how the CXCL1 in the spinal cord is involved in the regulation of the prostate cancer-induced bone cancer pain is still unclear. Base on literatures and our preliminary data, our project will use the prostate cancer-induced bone cancer pain model to investigate the change of the expression and distribution of CXCL1/CXCR2 in the spinal cord, and the role and mechanisms of CXCL1/CXCR2 signaling in the neural plasticity in cancer pain. We will aslo use the lentiviral siRNA interference to study the prevention and treatment effect of inhibition of CXCL1/CXCR2 signal pathway on bone cancer pain. This project will reveal the mechanisms of the CXCL1/CXCR2 signaling in the spinal cord in the bone cancer pain, and provide a novel way to the development of analgesic drugs.

前列腺癌骨转移伴随的剧烈的疼痛在临床上较为常见，但其机制不完全清楚，因此很难得以有效控制。近年来的研究表明，中枢神经系统的炎症反应在慢性疼痛的产生和维持中起着重要作用。以往的研究显示，趋化因子CXCL1不仅参与肿瘤生长的调节，而且在神经病理性疼痛模型中在背根神经节中表达。但CXCL1在脊髓水平是否参与调节前列腺癌骨转移导致的癌症性疼痛还不清楚。基于已有的研究和预实验结果，本项目利用建立的前列腺癌骨转移诱导的疼痛模型，研究CXCL1/CXCR2在脊髓细胞中的表达、分布变化，以及CXCL1/CXCR2在癌症性疼痛中脊髓神经元可塑性调节中的作用和分子机制，并探索采用慢病毒siRNA干扰CXCL1/CXCR2信号通路的方法来缓解骨癌性疼痛。项目结果将阐明脊髓背角中CXCL1/CXCR2在癌症性疼痛中的作用和机制，为临床研发新的镇痛药提供新的思路。

在原发性骨癌或者肿瘤骨转移的病人通常都伴有骨癌痛，严重影响癌症患者的生活质量。然而，其病理机制并不清楚，因此很难得以有效控制。近期的研究发现脊髓中包括CCL2和CXCL10在内的趋化因子是引起骨癌痛发生的重要因子。为此，本项目以脊髓内CXCL1为中心，研究了CXCL1及其受体CXCR2信号通路在骨癌性疼痛中的作用和机制。我们首先采用小鼠股骨骨髓腔内接种前列腺癌细胞系RM-1细胞诱导小鼠骨癌痛模型，并利用X射线证实了模型小鼠股骨的破坏及骨肿瘤的形成。行为学结果显示RM-1骨接种诱导小鼠产生了持续的（>3周）机械性触诱发痛和热痛敏行为。肿瘤细胞接种也导致脊髓背角星形胶质细胞显著激活，并诱导趋化因子CXCL1表达持续性增加，鞘内注射CXCL1中和抗体能有效缓解RM-1细胞接种7天后诱导的机械性触诱发痛和热痛敏行为。为了进一步阐明CXCL1参与骨癌痛的机制，我们用肿瘤生长坏死因子（TNF-α）刺激培养的胶质细胞，结果显示TNF-α导致CXCL1表达显著增加，并且CXCL1表达的上升能被NFκB抑制剂BAY11-7082呈剂量依赖性的降低。此外，RM-1细胞接种还能诱导小鼠脊髓背角星形胶质细胞内NFκB的持续磷酸化，鞘内注射NFκB的抑制剂BAY11-7082能有效减轻骨癌痛并降低脊髓背角CXCL1表达的增加。CXCR2是趋化因子CXCL1的主要受体，RM-1细胞接种后受体CXCR2表达显著增加，并且鞘内注射CXCR2受体选择性阻断剂SB225002能显著降低接种后小鼠的机械性触诱发痛和热痛敏行为。我们的研究结果表明在骨癌性疼痛模型中，NFκB信号分子介导了脊髓星形胶质细胞CXCL1释放增加，CXCL1通过作用其表达在神经元上的受体CXCR2进一步参与了骨癌痛的维持。因此，靶向调控CXCL1信号通路可能会为我们开发治疗骨癌痛的药物提供新的思路和理论基础。