三维细胞力-电多场耦合微环境的构建及其应用

Cells are the structural and functional unit of organisms. The behaviors of cells are closely related to their three-dimensional (3D) cellular multi-field coupled mechano-electrical microenvironment, which therefore plays important role in the development, preventing and treating of many diseases such as cardio-cerebrovascular disease. This project proposes to construct 3D cellular multi-field coupled mechano-electrical microenvironment in vitro by combing the use of novel functional hydrogels (e.g., double-network hydrogels, nano-composite hydrogels) and the application of advanced biofabrication methods (e.g., bioprinting, photopatterning, electrospinning). The influences of mechanical, electrical and coupled mechano-electrical stimulations on cellular behaviors are studied and the mechanisms are explored. Mathematical models for describing the behaviors of cells in 3D cellular multi-field coupled mechano-electrical microenvironment are also developed by combing the existing multi-scale and multi-field models. In vitro disease models of cardiac and brain tissues are then created and verified by comparing to animal models for the purposes of biomedical applications. The results obtained from this proposal will help to elucidate the underlying mechanisms of cellular responses to 3D cellular multi-field coupled mechano-electrical microenvironment, providing new strategies and scientific support for preventing and treating cardio-cerebrovascular disease.

细胞是生命体结构和功能的基本单元，细胞的生物-力-电行为与其所处的三维力-电多场耦合微环境密切相关，研究三维细胞力-电多场耦合微环境下细胞的生物-力-电行为对了解心脑血管病等主要疾病的发病机理以及疾病防治具有重要意义。本项目通过新型互穿网络结构水凝胶和纳米复合水凝胶的制备和应用，结合生物打印、光图形化和静电纺丝等微纳生物制造技术以及荧光小珠示踪和电化学检测等表征手段，构建和调控三维细胞力-电微环境，研究三维微环境下力学、电学以及力-电耦合刺激对心肌细胞和神经细胞生物-力-电行为的影响规律和作用机制；通过分子-细胞-组织层次多尺度以及生物-力-电跨场模型的耦合，建立三维细胞力-电多场耦合微环境对细胞行为影响的统一数理模型；在上述研究基础上，体外构建心肌和神经组织疾病模型，并采用动物模型验证。研究结果将为多场条件下细胞的生物-力-电行为研究以及心脑血管病等主要疾病的防治提供技术支持和理论依据。

细胞是生命体结构和功能的基本单元，细胞的生物-力-电行为与其所处的三维力-电多场耦合微环境密切相关，研究三维细胞力-电多场耦合微环境下，细胞的生物-力-电行为对了解心脑血管病等重大疾病的发病机理以及疾病防治具有重要意义。本项目围绕细胞与三维力-电多场耦合微环境相互作用机制不清的科学问题，针对三维力-电多场耦合微环境构建、调控和表征中存在的技术瓶颈，开发了新型生物材料和新制备方法，研发和自主搭建了新技术平台，实现三维细胞力-电微环境的精准构建、独立或耦合调控和原位实时表征；进一步，研究和阐明了力学和电学影响因子独立以及耦合作用下细胞行为和响应规律，揭示了细胞力-电微环境相互作用新机制；建立了一系列生物力学及力学生物学模型，准确描述三维基质中，细胞在力-电多场耦合微环境作用下变形、排列及收缩等行为，定量化捕捉在正常、疾病状态下心肌/神经细胞的电生理等关键特征，阐明了细胞在三维基质中力信号转导及力-电转导的新机制；基于构建、调控和表征技术以及建立的数理模型，高通量地开发了正常和病理微组织体外模型，成功构建了大鼠心梗动物模型和神经组织瘢痕模型等疾病动物模型，为揭示疾病病理机理提供了重要的体外和在体模型，为临床上病人个性化的药物筛选研究提供了解决方案。并与美国哈佛仪器公司、西京医院、交大一附院等开展仪器研发及临床应用上的合作，促进了细胞力-电微环境工程在药物筛选中的应用。项目主要研究成果包含：撰写中文专著一部，编辑细胞微环境相关国际期刊专刊2次，授权发明专利2项，在Chemical Reviews、Nature Communications、Journal of the Mechanics and Physics of Solids、Advanced Materials、Nano Letters、ACS Nano、Biophysical Journal等重要学术期刊上发表95篇高水平论文，其中13篇文章入选杂志封面/内封面论文。举办细胞力学微环境及相关领域的国内外研讨会6次。研究成果得到国内外学者的积极评价，被PNAS等期刊多次引用。相关工作获得“陕西省高等学校科学技术奖”一等奖（2019）。