金属铜与手性胺协同催化羰基类烯烃自由基不对称官能团化反应研究

This project aims to develop a new cooperative catalytic system composed of copper salt and chiral amine to catalyze radical asymmetric carbo-trifluoromethylation and carbo-perfluoromethylation of unactivated alkenes. The reaction mechanism is proposed to proceed two steps: (1) formation of highly active alkyl radical by the attack of perfluoro alkyl radicals to alkenes; (2) the alkyl radical is trapped by α-carbon of carbonyls. The realization of this intramolecular radical 1,2-difunctionalization of unactivated alkenes not only demonstrates the successful application of new cooperative catalytic system in radical asymmetric difunctionalization of alkenes, which provides new concept for addressing this challenging issue, but also gives an efficient and convenient access to chiral fluorine-containing cyclic compounds that are widely displayed in chiral medicines.

本项目旨在发展铜与手性有机小分子胺组成的协同催化体系催化烯烃自由基不对称碳-三氟甲基化反应和碳-多氟烷基化反应。反应的预期历程是利用含氟烷基自由基进攻非活性烯烃产生高活性烷基自由基中间体，再用含碳的亲核试剂（羰基α位碳）捕获，实现分子内不对称1,2-双官能团化。反应的成功实施不仅是全新的协同催化体系在烯烃自由基不对称化反应中的应用，将丰富解决烯烃自由基不对称化反应这一挑战性课题的思路，同时为构建手性含氟环状化合物这一广泛存在于手性药物分子中的化学实体提供高效，便捷的合成途径。

近年来，自由基不对称化学成为了手性催化领域研究的热点之一，但涉及高活性自由基中间体的立体选择性控制是该领域所面临的重大挑战。本项目发展了金属铜盐与手性二级胺组成的协同催化体系实现了醛基烯烃类底物的自由基不对称环丙烷化反应，这是首次利用醛基α-位惰性亚甲基代替高活性卡宾前体，通过手性小分子胺活化醛基产生亚胺中间体再经单电子氧化产生高活性烷基自由基中间体，再进攻分子内烯烃一步构建含有连续两个季碳手性中心的Bicyclo[3,1,0]环骨架；金属铜与手性磷酸催化自由基参与的分子内烯丙位（苄位）碳氢键不对称胺化反应，这是首次通过分子间氢原子转移（HAT）策略实现的氧化型碳氢键不对称胺化反应，为构建手性含氮杂环化合物提供了有效的途径，该反应中选择合适的氧化剂和兼具高活性和高选择性的攫氢前体试剂至关重要；金属铜与手性N,N,P-阴离子配体催化的消旋卤代烷烃与芳杂环C(sp2)-H不对称交叉偶联反应快速构建α-手性烷基芳杂环化合物，该反应成功实施的关键在于强还原性的铜/N,N,P-配体催化体系能在温和条件下还原卤代烷烃生成自由基，避免了α-手性烷基芳杂环产物在强碱和高温条件下发生消旋。.上述催化体系的发展为实现底物类型更广泛，反应类型更多样的自由基不对称化学反应奠定了基础，有望应用于解决其它涉及高效控制自由基中间体立体选择性的不对称转化。