Tristetraprolin对糖尿病肾病炎症反应的调节机制

Research during the past years has considered inflammation as the key pathophysiological mechanism of diabetic nephropathy(DN). Finding new therapetic strategies from "anti-inflammation" has become the focus of researchers. The effect of tristetraprolin (TTP), an important posttranscript factor and taking part in inflammation and cancer, has not been studied in DN. The expression of TTP was regulated by protein phosphakinase and inflammatory factors.GSK3β was one of the protein phosphakinase.In our previous study,we found that high glucose could lead the decreased activity of GSK3β and less expression of TTP`s mRNA. So, we hypothesised that the charicters of TTP changing caused by the surpression of GSK3β which was lead by high glucose. . This program will study the relationship between TTP and inflammation in DN and the modulatory effect of TTP on the inflammatory molecules.And the influence of hyperglycemic conditions on the expression and activity of TTP will also be investigated.This study will provide new evidence about the anti-inflammation effect of TTP and improve understanding of the mechanism of inflammation in DN, which is helpful for developping new therapetic target.

炎症是糖尿病肾病的关键病理生理改变，从抗炎角度研究糖尿病肾病的发病机制并寻找新治疗靶点已成为热点。Tristetraprolin(TTP)是炎性因子重要的转录后调节蛋白，在炎症及肿瘤中起重要作用，未见其在糖尿病肾病炎症的研究。正常情况下TTP的表达及生物学特性受上游磷酸激酶及下游炎性因子的调控。GSK3β是其上游激酶之一，但对TTP的调节作用未见报道。我们前期的实验发现高糖可导致足细胞GSK3β活性降低，TTP mRNA减少，我们猜测高糖可能导致GSK3β的活性抑制，使TTP生物学特性改变，对炎性因子的表达失调控。本课题拟用分子生物学技术，从细胞、组织及动物整体水平研究TTP与糖尿病肾病炎症的关系及对糖尿病肾病中炎性因子的调节作用，探讨高糖对TTP表达或活性影响进而导致糖尿病肾病炎症的可能机制,拓展对TTP抗炎作用的研究领域，也为理解糖尿病肾病炎症反应的发生机制寻找新的治疗靶点提供思路。

糖尿病肾病的发病率逐年增高，发病机制尚未研究清楚。近年来的研究表明，炎症因子在糖尿病肾病的发生发展过程中起重要作用。RNA结合蛋白tristetraprolin（TTP）可通过介导炎性因子mRNA降解调节炎症因子的表达，是一种“抗炎蛋白”，但TTP在糖尿病肾病炎症反应中的作用尚不可知。本课题利用分子生物学、细胞生物学实验技术，通过患者标本、永生化小鼠足细胞、糖尿病肾病模型db/db小鼠，探索TTP与糖尿病肾病患者蛋白尿、炎性因子表达的相关性；明确TTP在糖尿病肾病蛋白尿及炎症反应中的作用机制；验证高糖对TTP的表达调控机制。本课题实验结果显示：.1. TTP 在糖尿病肾病患者血清及尿液中表达减少，与糖尿病肾病患者尿蛋白、炎性因子表达成负相关；.2.高糖培养的足细胞中TTP表达减少，RNA结合功能降低，从而减少炎性因子mRNA降解，炎性因子表达增多；.3.高糖可通过影响GSK3β的表达或活性，进而影响 TTP 活性或表达量，导致炎性因子表达失调控。.本课题得出结论：TTP 通过直接结合炎性因子的mRNA，使炎性因子降解，在糖尿病肾病炎症反应调节过程中发挥重要作用；高糖可通过影响GSK3β的表达水平及活性，调控TTP的表达及功能，参与糖尿病肾病炎症反应。本课题的研究内容不仅拓展了对RNA结合蛋白TTP 抗炎作用的研究领域， 也为深入理解糖尿病肾病炎症反应的 发生机制提供新思路和实验依据， 从而为开发新的治疗靶点提供新视角 。