PDCD5在骨关节炎发病机制中的免疫调控作用

Osteoarthritis (OA) is a chronic disabling disease, which main pathological features include cartilage cell apoptosis, extracellular matrix of cartilage degradation, inflammatory infiltration and subchondral bone remodeling. The pathogenesis of OA is yet to be elucidated. Programmed cell death 5 (PDCD5) is a highly conserved pro-apoptotic gene. It is mainly involved in programmed cell death and immunoregulation. In previous NSFC researchs, we found that PDCD5 has the capability to promote apoptosis of fibroblast like synovial cells. It also plays a role in immunoregulation against inflammatory reaction, and consequently improves the chondrocyte microenvironment. However, other studies have found that OA has high expression of PDCD5, which indicates that PDCD5 is involved in the apoptosis of chondrocytes. Thus, the role of PDCD5 in the pathogenesis of OA shows the contradictory phenomenon. In order to further clarify the mechanism of PDCD5 in the role of OA，this project intends to discuss PDCD5 in apoptosis of cartilage cells and inflammatory microenvironment in OA, as well as the intervention of recombinant PDCD5 protein in animal models of OA treatment effect and mechanism, and to provide ideas and a new experimental basis for the treatment of OA.

骨关节炎（OA）作为一种以软骨细胞凋亡、软骨细胞外基质降解、滑膜炎性浸润以及软骨下骨重塑为主要病理特征的慢性致残性疾病，目前发病机制尚未完全明确。程序化细胞死亡因子5（PDCD5）是一种进化过程中高度保守的促凋亡基因，主要参与了细胞的程序化死亡和机体的免疫调控。我们在前期国自然研究中发现， PDCD5可以促进成纤维样滑膜细胞的凋亡，同时还可以发挥免疫调控作用，减轻炎症反应，从而改善软骨细胞的微环境。但其他研究却发现OA软骨中存在PDCD5的高表达，表明PDCD5参与了软骨细胞的过度凋亡。由此可见，PDCD5在OA发病机制中的作用存在矛盾现象，为了进一步明确PDCD5在OA中的作用及机制，本课题拟研究PDCD5在OA中对软骨细胞凋亡和炎性微环境的影响，以及重组PDCD5蛋白在OA动物模型中的干预治疗作用及机制，为OA的治疗提供新的思路和实验依据。

骨关节炎（OA）作为一种以软骨细胞凋亡、软骨细胞外基质降解、滑膜炎性浸润以及软骨下骨重塑作为其主要病理特征的慢性致残性疾病，目前发病机制尚未完全明确。程序化细胞死亡因子5（PDCD5）作为一种进化过程中高度保守的促凋亡基因，主要参与细胞的程序化死亡和机体的免疫调节。我们在前期研究中发现， PDCD5可以促进类风湿关节炎（RA）成纤维样滑膜细胞的凋亡，并参与全身及关节局部的炎症反应，同时我们还发现PDCD5可以发挥免疫调节作用减轻炎症反应。在上述研究基础上，本项目在研究中发现，在骨关节炎受累的软骨与滑膜组织中，PDCD5的表达水平均升高，且与TNF-α等炎性细胞因子存在相关性，很可能在分子机制上与骨关节炎的炎症反应存在较为密切的正向联系，同时，PDCD5与骨关节炎软骨细胞凋亡之间存在密切的正向联系。此外，本项目还发现， CircRNA与miRNA在骨关节炎的炎症反应中发挥了重要作用，证实了Circ_0136474 可以通过竞争性结合miR-127-5p来促进炎症因子MMP-13的表达，从而抑制骨关节炎软骨细胞增殖，促进骨关节炎的炎症进展。最后，本项目对于干预骨关节炎炎症的具体技术手段也进行了探索，发现纳米级CeO2@MSN颗粒与微米级交联冻干水凝胶球组装而成的多级封装载药系统，可实现超氧化物歧化酶（SOD）的抗氧化作用，作为长期介导细胞活性氧（ROS）生成和调节自由基微环境的抗炎作用，该载药系统负载磺胺嘧啶的抗炎效果理想，同时具有显著的抗滑膜炎症生发中心作用，能够避免炎症复发，且由于纳米药物递送策略和聚合物微球的控释特性，与相同剂量灌胃的给药途径相比，磺胺嘧啶的肝肾毒性得到了很好的避免。