活性氧在COPD肺血管内皮细胞Bcl-2基因高甲基化中的作用研究

Pulmonary endothelia apoptosis play an important role in COPD, whereas the smoking-induce Reactive oxygen species (ROS) could be involved in COPD through apoptosis. Our previous studies found that methylation of Bcl-2, induced by smoking, could decrease the expression of Bcl-2, and trigered the mitochondria apoptosis pathway. At last, it might lead to pulmonary endothelia apoptosis and participate the COPD progress. DNMT1 could regulate the methythlation. Smoking could increase expression of DNMT1, and lead to high methylation of DNA. Reactive oxygen species have a close relationship with DNMT1 expression, and could start apoptosis by downregulation of Bcl-2. Interestingly, smoking also increase reactive oxygen species. However, there were limited data about that ROS up-regulated DNMT1, which at last increase the methylation of Bcl-2. This reseach will observe changes of ROS, DNMT1, methylation of Bcl-2 and apoptosis in models and cells, to discuss the role of ROS in regulating Bcl-2 methylation through DNMT1.

肺血管内皮细胞凋亡在慢性阻塞性肺疾病（COPD）的发病机制中起重要作用，而吸烟所致的活性氧负荷增加可通过细胞凋亡参与COPD的疾病过程。基因高甲基化能通过抑制基因表达调控细胞凋亡，我们已发现吸烟能通过上调Bcl-2基因甲基化水平降低其表达，进而激活线粒体凋亡通路，导致肺血管内皮细胞凋亡。过表达甲基转移酶1（DNMT1）能上调基因甲基化水平，而活性氧不仅增加DNMT1表达，也能通过抑制Bcl-2表达引起细胞凋亡。但在COPD肺血管内皮细胞中活性氧是否经DNMT1引起Bcl-2基因高甲基化有待求证。本研究拟在COPD患者、小鼠模型和香烟烟雾提取物干预后的肺血管内皮细胞中观察活性氧、DNMT1、Bcl-2基因甲基化及凋亡的改变；并在清除活性氧、抑制及过表达DNMT1后观察上述指标的改变，探讨活性氧是否通过调控DNMT1引起Bcl-2基因高甲基化，导致肺血管内皮细胞凋亡，参与COPD发病机制。

肺血管内皮细胞凋亡在慢性阻塞性肺疾病（COPD）的发病机制中起重要作用。本研究旨在探讨吸烟所致的活性氧负荷增加能否通过DNA甲基转移酶1（DNMT1）介导的基因高甲基化抑制基因表达调控细胞凋亡参与COPD的疾病过程。本研究通过在COPD患者、小鼠模型和香烟烟雾提取物干预后的肺血管内皮细胞中观察活性氧、DNMT1、Bcl-2基因甲基化及凋亡的改变；并在清除活性氧、抑制及过表达DNMT1后观察上述指标的改变，发现Bcl-2基因高甲基化引起的细胞凋亡参与COPD发病，而吸烟能通过上调Bcl-2基因甲基化水平降低其表达，进而激活线粒体凋亡通路，导致肺血管内皮细胞凋亡。吸烟导致的活性氧通过DNMT1上调Bcl-2基因甲基化水平，从而抑制Bcl-2表达引起肺内皮细胞凋亡，参与COPD发病。