无创迷走神经刺激防治ST段抬高心肌梗死再灌注损伤的作用及机制研究

The strategies of reperfusion therapy for ST-elevation myocardial infarction (STEMI) are well studied. However, there is still a lack of an effective approach to prevention and treatment of ischemia/reperfusion injury. Studies have shown that invasive vagal nerve stimulation could improve the ischemia/reperfusion injury through multiple mechanisms. But, it is not used in STEMI patients due to the limitations of invasive procedure and associated complications. In a single-center prospective, randomized study, we found that noninvasive vagal nerve stimulation could also protect against ischemia/reperfusion injury in STEMI patients undergoing primary percutaneous coronary intervention. However, the detailed mechanisms were unknown. In this project, we will explore the optimal parameters of noninvasive vagal nerve stimulation for the prevention and treatment of ischemia/reperfusion injury and explore its mechanisms in a large-animal model of STEMI: 1) To explore the optimal stimulation intensity and optimal stimulation loads; 2) To explore the neural circuit of auricularis-central nervous system-cardiac autonomic nervous system; 3) To explore the potential mechanisms of the myocardial protective effects of noninvasive vagal nerve stimulation: including anti-cardiac autonomic remodeling, anti-oxidative stress, anti-inflammation, and anti-apoptosis. It would provide theoretical basis for better understanding the mechanisms and explore an effective strategy for the prevention and treatment of ischemia/reperfusion injury in STEMI patients.

ST段抬高型心肌梗死（STEMI）再灌注治疗方案已很成熟，但目前临床上缺乏防治再灌注损伤的有效策略。研究表明有创迷走神经刺激可通过多种机制改善STEMI再灌注损伤，但有创迷走神经刺激有创伤大、并发症多等局限，并未在临床应用。我们最近一项单中心、前瞻性随机对照研究显示行急诊介入治疗时，无创迷走神经刺激能显著改善STEMI患者的再灌注损伤，但其具体机制尚待阐明。本项目拟在大型动物模型中探索无创迷走神经刺激治疗STEMI再灌注损伤的最佳参数组合，并阐明其潜在机制：1）探索无创迷走神经刺激防治STEMI再灌注损伤的最佳刺激强度及最佳负荷；2）阐明潜在的神经形态学及功能学机制：探索迷走神经耳支-中枢神经核团-心脏自主神经环路构成；3）阐明无创迷走神经刺激保护心肌的潜在机制：探索交感神经重构、氧化应激、炎症反应、细胞凋亡机制。我们的研究有望为STEMI再灌注损伤的防治提供新思路和理论依据。

目前，临床上ST段抬高型心肌梗死（STEMI）的主要治疗方式是进行再灌注治疗，但仍缺乏有效的干预手段防治再灌注治疗伴随的心肌缺血再灌注损伤。既往研究表明颈部迷走神经刺激可通过多种机制改善STEMI患者的再灌注损伤，但颈部迷走神经刺激属于有创操作，需植入电池和刺激电极，创伤大、并发症多，难以在临床广泛应用。研究发现基于耳缘迷走神经的无创迷走神经刺激与有创迷走神经刺激具有一致的心脏保护作用。因此，通过无创迷走神经刺激进行防治心脏缺血再灌注损伤的研究具有十分重要的临床意义。.在本项目的资助下，（1）明确外周自主神经-中枢神经核团-心脏自主神经环路构成及其活性异常导致心肌损伤的潜在机制；（2）发现神经-免疫-代谢紊乱是自主神经环路活性改变的重要机制，明确无创迷走神经刺激防治心脏缺血再灌注损伤的作用和机制；（3）验证干预迷走神经环路关键节点对心肌缺血再灌注损研究伤和缺血后心肌重构的防治作用及机制。.在本项目的资助下，项目负责人以通讯作者身份发表高质量研究16篇，主要发表在Cardiovasc Res、EBioMedicine、Trends Cardiovasc Med、Heart Rhythm等国际权威期刊上。项目研究成果包括参加国际和国内学术交流10余次，获得2018年湖北省科技进步奖一等奖、2018年长城会年度杰出心血管病研究奖、2019年武汉大学“研究生教育杰出贡献校长奖”和2021年中华医学科技奖二等奖等多项科研奖项，并且相关成果成功申请专利。此外，在本项目的资助和工作基础的支持下，项目负责人及团队骨干成员获批国家自然科学基金项目、湖北省卫健委-交叉融合创新团队等科研项目5项。