NF-kB通路新调控分子的机制研究

NF-kB作为众多信号传导途径的枢纽，参与包括免疫反应、炎症反应、细胞凋亡和肿瘤发生等多种生物学进程，其多层次、多因素、正确及精准调控是个体发育和各种应激反应等的基本保证，因此其调控机制已成为生命科学前沿领域的重要科学问题。本实验室在前期对NF-kB通路调控机制的研究中发现了一个新的负性调控分子（CUEDC2,Nature Immunology 2008），近期深入研究又获得了重要线索，发现Notch信号通路中的转录共激活子MAML1可正向调控NF-kB信号通路并可能介导NF-kB与Notch信号通路之间的crosstalk。本申请项目将利用已建立的细胞和动物模型在不同层次继续对其分子机制进行深入研究，有望拓展对NF-kB调控机制的全面认识。

NF-kB通路作为众多信号传导途径的枢纽，广泛参与包括免疫反应、炎症反应、细胞凋亡和肿瘤发生等多种生物学进程，其多层次、多因素及精准调控是个体发育和各种应激反应等过程的前提。本实验室前期在对NF-B通路调控机制的研究中发现了一个新的负性调控分子（NI 2008），近期深入研究又发现Notch信号通路中的转录共激活子MAML1可正向调控NF-kB信号通路。本项目中我们发现MAML1确实在介导NF-kB与Notch信号通路之间的crosstalk和NF-kB相关炎性调控中发挥了重要功能。通过原代细胞以及细胞系的过表达和干涉抑制实验，我们发现MAML1可通过促进TNFa激活的IKKb磷酸化水平、加速IkBa降解及p65入核等上调NF-kB信号通路，进而激活其靶基因的表达。重要的是，在炎性相关肿瘤中MAML1的表达水平显著增加。因此，该工作表明MAML1在NF-kB介导的肿瘤炎性调控中发挥了重要作用，并且可能作为临床抑制NF-kB通路达到治疗目的的一个潜在蛋白靶点。