iPSC-MSCs对变应性鼻炎发病中树突状细胞及肥大细胞的免疫调控作用

Dendritic cells (DC) and mast cells (MC) are respectively the centres of the sensitization phase and challenge phase of pathophysiology in allergic rhinitis (AR). Targeting the regulation of both DC and MC could inhibit the AR inflammation. We previously found that mesenchymal stem cells derived from induced pluripotent stem cells (iPSC-MSC) protected the mice from the majority of allergy-specific pathological changes, including inhibition of inflammatory infiltration and excess mucus production in the lung, inhibition of eosinophil infiltration in the nose, and inhibition of inflammatory infiltration in both the bronchoalveolar and nasal lavage. Furthermore, treatment with iPSC-MSC lowered the serum levels of Th2 immunoglobulins (IgE) and decreased the levels of Th2 cytokines (IL-4, IL-5 or IL-13) in bronchial and nasal lavage. However, the possible mechanism is unclear. We further found that iPSC-MSC significantly inhibited the maturation of DC in vitro. Therefore, we hypothesize that iPSC-MSC play the immunomodulation on allergic inflammation via regulating DC and MC. In this study, we aim to investigate the effect of iPSC-MSC on DC and MC which are involved in the pathophysiology of allergic rhinitis. There were no reports about iPSC-MSC on allegy. This study is timely and may provide useful information to the application of iPSC-MSCs in the clinical trials in the future.

树突状细胞（DC）和肥大细胞（MC）分别是变应性鼻炎（AR）发病启动和效应阶段的中心环节，对这两种细胞进行有效调控可抑制AR的发生和发展。我们前期研究发现iPSC来源的间充质干细胞（iPSC-MSC）可有效抑制呼吸道变态反应小鼠鼻及肺部的炎症浸润，显著改善鼻部症状及降低血清IgE水平和TH2型细胞因子，但调节机制尚不明确。应用体外实验我们发现iPSC-MSCs可显著抑制DC的成熟。因此我们推测iPSC-MSC可通过调控DC和MC对变应性炎症起免疫调节作用。鉴于iPSC可以提供无限来源的MSC且其具有强大优势，本课题拟通过体内外实验观察iPSC-MSC对参与变应性炎症发病的DC和MC的免疫调控效应；及相应分子机制。iPS是个突破性的科学发现，具有强大的应用优势，其在变态反应领域的研究还是空白，本研究具有较强的时代性及可为iPSC-MSC向临床应用的转化提供理论依据。

iPSC-MSCs是新型的间充质干细胞，因为具有诸多成体间充质干细胞所没有的优点，目前iPSC-MSCs有望成为干细胞免疫治疗的重要细胞来源。我们课题组率先在国际上开展iPSC-MSCs免疫调节功能的研究，以本学科常见病变应性鼻炎为切入点，应用两株不同克隆来源的 iPSC-MSCs，首次证明了无论是致敏前还是激发前给予 iPSC-MSCs 均可以有效抑制小鼠变应性呼吸道炎症的发生，由于致敏相的效应细胞主要为DC及T细胞，而激发相的主要效应细胞为肥大细胞及T 细胞等，这表明iPSC-MSCs 可以对变应性鼻炎发作致敏相及激发相的不同免疫细胞起到干预作用。另外，我们还发现iPSC-MSCs在IFN-γ刺激后仍保持低水平的HLA表达，此特性有助于iPSC-MSCs保持更低的免疫原性，使其进入体内后免于受到宿主攻击，从而发挥比BM-MSCs更强的免疫调节作用。这些原创性发现已先后于2012和2015年发表于干细胞著名杂志Stem Cells （影响因子 5.9，本基金为主要支持）。这些研究成果为从根本上解决变应性鼻炎的免疫失衡提供了方向，是防治变态性鼻炎的有效的突破口。.在细胞水平的研究，采用体外细胞共培养体系，我们证实iPSC-MSCs能够在体外通过分泌IL-10抑制CD14+单核细胞分化为不成熟DCs（iDCs）；并且能够促进成熟DCs（mDCs）的吞噬功能，并通过cell-cell contact和IL-10共同介导诱导mDCs分化为调节性DCs。进一步的体内实验发现iPSC-MSCs可抑制小鼠体内DCs表达CD80、CD86、OX40L，并且能够抑制小鼠鼻黏膜肥大细胞的脱颗粒效应、降低白三烯LTC4、LTD4的表达，表明iPSC-MSCs能够对DCs和MCs进行免疫调控。鉴于DCs和MCs在免疫性疾病发病中的重要作用，本研究结果提示iPSC-MSCs或可应用于DCs和MCs介导的免疫性疾病的治疗。目前本研究成果已投稿Stem Cell Research & Therapy（影响因子4.5，本基金为主要支持）。