一些重要含三氟甲基和多氟苯类氨基酸的立体选择性合成及其应用研究

由于多肽和短蛋白参与对生物体生物及生理机能的调控，对生命起着至关重要的作用，近年来受到了药物学家和化学家的广泛关注。以多肽化合物为导向的药物研究随之成为了一个国际研究热点，但多肽化合物却通常存在着生物药效率低的问题。本课题基于化学生物学需求，提出利用α-三氟甲基-α-氨基酸和多氟取代苯类含氟氨基酸及其衍生物来探索和研究含氟氨基酸对生物活性肽构象、生物稳定性和生物活性的影响。课题分2部分研究内容:(1)从高效适用和绿色化学角度出发，利用原子经济性反应，研究具有季碳手性中心α-三氟甲基-α-氨基酸和多氟取代苯类含氟氨基酸及其衍生物的立体选择性合成方法；（2）根据化学生物学需求，利用所发展方法合成含氟氨基酸并将其应用于具有抗菌、抗肿瘤活性生物活性肽的研究。通过构效关系研究，希望得出一些含氟基团影响生物活性肽生物活性和生物药效的规律，为今后进一步将其应用于化学生物学提供理论指导。

有机氟化学在医药、农药、材料等领域具有重要的应用，是目前国际研究与化学相关的热点之一。其中研究如何高效、环境友好、安全经济、可控构筑与转化含氟有机化合物是目前有机化学研究中的前沿领域。本项目基于具有季手性中心α-三氟甲基-α-氨基酸和多氟取代苯类含氟氨基酸及其衍生物可以对多肽化合物的生物稳定性、细胞通透性和构象造成很大影响，但目前缺乏高效立体选择性合成该类含氟化合物的方法，主要研究了具有季手性中心α-三氟甲基-α-氨基酸和多氟取代苯类含氟氨基酸及其衍生物的立体选择性合成方法，并在此基础上进行了初步应用，顺利圆满完成了研究计划。项目执行期间，共发表标注自然科学基金（20902100）资助SCI论文16篇。我们希望通过该项目的推动，进一步研究总结氟效应在化学生物学中的一些内在规律，为发现新的抗菌、抗肿瘤生物活性肽提供必要的理论指导。.本项目执行过程中，在立体选择性合成具有季手性中心α-三氟甲基-α-氨基酸方面，主要取得了如下成果：①建立了高立体选择性合成具有季手性中心α-CF3-α-氨基酸及其衍生物的方法；②首次实现了炔对酮亚胺的催化不对称加成，完成了α-CF3-α-氨基酸的催化不对称合成，该方法同时也是合成抗HIV药物DPC961的关键步骤。并进一步发展了具有底物普适性的炔对酮亚胺的催化不对称加成方法; ③应用所发展方法合成了一系列重要含氟氨基酸。.本项目执行过程中，在多氟取代苯类含氟氨基酸及其衍生物的合成方面，主要取得了如下成果：①首次成功建立了过渡金属催化下高缺电子多氟芳烃的直接C-H键氧化Heck反应体系，解决了C6F5-M 西格玛键插入双键十分困难，催化循环很难进行这一瓶颈。该方法为合成多氟取代苯类含氟氨基酸及其衍生物奠定了基础；②首次成功建立了过渡金属催化下高缺电子多氟芳烃的烯丙基化反应体系，并提出了有别于富电子芳烃付-克反应机制的新反应机制。该方法为合成具有抗菌生物活性的含多氟芳烃烯丙基骨架结构的肽类化合物提供了有效手段。在上述对多氟苯的研究过程中，我们还发展了一系列合成多氟芳烃衍生物的高效方法，这些方法为我们课题的进一步应用奠定了基础。