PEA3/EPHA2/Wnt/β-catenin通路对胶质母细胞瘤侵袭的作用与机制研究

Up to now, epithelial to mesenchymal transition (EMT)is one of the hot topics in cancer research. Our data displayed that down-regulation of PEA3 could suppress EMT of glioblastoma cells and inactivate Wnt/β-catenin signal transduction via directly modulating its target gene (EPHA2) expression. Moreover, up-regulation of EPHA2 might reverse PEA3 downregulation-mediated inhibition on Wnt/β-catenin signal activation and glioblastoma invasion. Therefore, we proposed the hypothesis that the pathway of PEA3/EPHA2/Wnt/β-catenin might play a pivotal role in glioblastoma invasion and proliferation. In the future study, we will adopt transcriptional regulation technology as well as gene interference and rescue methods to investigate the underlying modulation mechanism of PEA3/EPHA2/Wnt/β-catenin pathway and evaluate its function in glioblastoma cells proliferation and invasion, further analyze the role of key notes in glioblastoma molecular diagnosis, prognosis evaluation and targeting therapy. Taken together, our study will unveil the function and potential mechanism of PEA3/EPHA2/Wnt/β-catenin pathway in glioblastoma invasion and proliferation, and provide more potential approaches for glioblastoma therapy.

目前表皮间充质转化已成为肿瘤研究热点。我们预实验发现：下调PEA3可通过抑制靶基因EPHA2表达来抑制Wnt/β-catenin通路活化，进而抑制胶质母细胞瘤表皮间充质转化及侵袭；敲低PEA3同时过表达EPHA2可削弱PEA3下调对Wnt/β-catenin通路活化的抑制，同时使胶质母细胞瘤细胞恢复侵袭能力。据此我们提出假说：PEA3/EPHA2/Wnt/β-catenin通路在胶质母细胞瘤增殖和侵袭中发挥重要作用。本课题拟在体内外以转录调控、基因干扰等手段全面解析PEA3/EPHA2/Wnt/β-catenin通路调控机制及其对胶质母细胞表皮间充质转化和侵袭的影响，分析关键节点在胶质母细胞瘤分子诊断、预后判断以及分子靶向治疗中的作用，为寻找胶质母细胞瘤治疗新靶点奠定基础。

背景.胶质母细胞瘤是中枢神经系统最常见的原发性恶性肿瘤。侵袭性强以及耐药的出现.使其复发率及致死率高，这使得胶质母细胞瘤仍是目前神经外科最具挑战的难题之.一。尽管以手术切除为主，术后辅以放疗、化疗及生物治疗的综合治疗方案已经显.著延长了胶质母细胞瘤患者的生存时间,但其5年生存率仍不足3%。探讨胶质母细胞.瘤增殖及侵袭机制一直以来都是神经肿瘤领域研究的热点。..研究内容.1）.明确PEA3 在胶质母细胞瘤组织表达及功能.2）.明确PEA3 对EPHA2的表达调控以及 EPHA2 在 PEA3 促进胶质母细胞瘤细胞增殖和侵袭中的作用。.3）.明确EPHA2在PEA3激活Wnt/β-catenin通路中的作用。.4）.明确PEA3 干扰抑制体内胶质母细胞瘤细胞的增殖。.5）.明确纳米技术介导的 siPEA3 靶向治疗胶质母细胞瘤.重要结果.1）.PEA3在胶质母细胞瘤中表达增高，敲低PEA3可降低胶质母细胞瘤细胞增殖及侵袭.2）.PEA3可调控EPHA2的转录表达，切EPHA2介导了PEA3对胶质母细胞瘤增殖与侵袭的影响。.3）.EPHA2介导PEA3对Wnt通路激活。.4）.敲低PEA3可抑制胶质母细胞瘤的体内增殖与侵袭.5）.纳米载导的siPEA3可抑制荷瘤裸鼠的肿瘤增长。.科学意义.研究结果表明 PEA3 在胶质母细胞瘤组织中表达增高， PEA3可通过转录调控EPHA2活化Wnt/β-catenin通路促进胶质母细胞瘤的侵袭。 敲低 PEA3 可抑制胶质母细胞瘤侵袭。裸鼠皮下荷瘤实验证实 siPEA3 可有效抑制胶质母细胞瘤增殖。该研究为临床有效干预胶质母细胞瘤及开发新型抗癌药物提供理论基础。