JAZF1基因介导糖脂代谢紊乱及信号传导通路的分子机制研究

代谢综合征或胰岛素抵抗（IR）的发生是遗传和环境因素共同作用的结果，构建能较好展现IR临床特征的动物模型是研究其发病机制的重要手段。本研究采用RNAi技术与基于Cre／LoxP重组酶系统的组织特异性时空基因打靶技术相结合，构建内脂素JAZF1-shRNA-loxP腺病毒表达载体和具脂肪组织特异性的aP2-Cre重组酶腺病毒载体，并将其分别转入高脂喂养的小鼠体内，塑造一个JAZF1基因表达缺陷和高脂喂养共同诱导的IR动物模型，从而尽可能展现类似于IR的病理生理过程。随后，利用扩展胰岛素钳夹技术进一步探讨模型小鼠胰岛素敏感性，糖、脂代谢和胰岛素信号系统的变化。从一个新的层面初步勾勒出在JAZF1基因缺陷和环境因素共同作用的特定条件下，糖、脂代谢紊乱和胰岛素信号调控网络变化及可能的作用机制。从而为寻找IR发生的分子生物学靶点提供极有价值的数据和资料，同时也为其治疗提供新的思路。

JAZF1是近年通过对不同人种全基因组关联性研究中发现其与T2DM和肥胖具有密切相关性的基因。在相关疾病方面的研究却不尽人意，特别是在代谢紊乱方面尚无前车可鉴。1）课题组探讨了JAZF1在小鼠体内的表达分布；构建了JAZF1真核表达质粒，并转染入3T3-L1前脂肪细胞内，发现JAZF1可使脂质合成减少,脂解作用增强。提示JAZF1 可能在肥胖、IR 和T2DM 的发生和发展中具有重要的作用。该文章发表在Metabolism. 2011，60：523-530；2）构建了JAZF1-shRNA重组质粒，探讨了JAZF1基因抑制的体外代谢情况。结果证实JAZF1抑制了脂肪细胞对葡萄糖的摄取，增加甘油三酯的合成，减少脂肪的分解。在胰岛素信号通路中的作用机制，发现JAZF1基因可能是促进糖脂代谢信号通路发生磷酸化的重要因子；3）以高脂饮食诱导构建C57BL/6J小鼠胰岛素抵抗模型，探讨JAZF1基因过表达对糖代谢及胰岛素敏感性的影响。结果表明，JAZF1对糖的利用增加，并发现胰岛素对肝糖的抑制作用增强，改善了IR。4)在脂代谢方面，课题组通过研究JAZF1过表达对ApoE-/-小鼠脂代谢及主动脉内膜早期粥样硬化病变的影响。发现JAZF1过表达可以明显降低ApoE-/-小鼠肝脏TC合成、含量、血浆TC及血脂相关指数。改善脂质代谢和抑制巨噬细胞在斑块内的聚集，减轻和延缓主动脉内膜早期粥样硬化病变的形成；5）课题组进一步对JAZF1转基因小鼠和野生型C57小鼠进行基因芯片表达谱差异分析。其结果显示CREB可能是JAZF1代谢途径中的一个关键靶点；6） 构建了C57bl/6J转基因小鼠。随后研究JAZF1-Tg鼠在糖代谢方面的变化情况。研究表明：JAZF1可改善机体糖脂代谢和胰岛素敏感性；可能是治疗T2DM的新靶点；7）课题组还探讨了其他新的细胞因子，如ZBED3、nesfatin-1、FGF-21、Sfrp5等对糖、脂代谢及胰岛素敏感型的影响，为下一步的工作打下了坚实的基础。