前额叶中特异性星形胶质细胞高表达BDNF后对抑郁样行为的影响及其机制研究

Depression is a debilitating disorder of altered mood regulation that affects about 17% of the population at some point in life, resulting in serious personal, social and economic burdens. Structural and functional alterations in the prefrontal cortex (PFC) and abnormal expression level of brain-derived neurotrophic factor (BDNF) have been consistently reported in depression, and on the other hand, antidepressant treatments would attenuate or reverse such abnormalities. In order to determine whether specific BDNF overexpression in the PFC would have antidepressant effects, we will inject engineered astrocyte-specific targeting lentiviruses into the PFC to increase prefrontal BDNF expression level in astrocytes. Changes in depression/anxiety like behaviors will be observed in the chronic mild unpredictable animal model. Furthermore, molecular alterations in BDNF downstream signals, morphological/functional changes in astrocytes and neurons and hypothalamic-pituitary-adrenal axis activity will be examined to find out whether these changes mediate the antidepressant effects. The proposal will try to figure out the key underlying mechanisms mediating the antidepressant effects of astrocyte-specific BDNF overexpression in the PFC. Thus it will provide fundamental evidence for novel and effective BDNF-targeted antidepressant treatments.

抑郁症是一类与情绪调节紊乱相关的疾病，约有17%的人会在一生中的某段时间受其影响，造成了严重的个人、社会和经济负担，然而目前没有很好的治疗手段。近年来研究发现，抑郁症患者的前额叶结构和功能均发生明显改变，且前额叶中的脑源性神经营养因子（BDNF）的表达水平和功能显著下调，而抗抑郁治疗能够减弱或者逆转这些异常变化。本项目抓住特异性前额叶中过表达BDNF能否起到抗抑郁作用这一热点科学问题，拟采用在体慢病毒表达系统，特异性高表达前额叶中星形胶质细胞的BDNF水平，观察其对慢性不可预测应激模型的抑郁焦虑样行为的影响，着重分析其是否是通过改变特异的BDNF下游信号通路、调节前额叶中星形胶质细胞和神经元的形态结构和功能、以及调节HPA轴的活性来发挥作用。本项目将系统研究介导前额叶中星形胶质细胞高表达BDNF后的抗抑郁效果的关键分子机制，为寻求新的有效的基于BDNF分子的抑郁症治疗靶点提供理论依据。

抑郁症是一类与情绪调节紊乱相关的疾病，约17%的人会在一生中的某段时间受其影响，造成了严重的个人、社会和经济负担，然而目前没有很好的治疗手段。近年来研究发现，抑郁症患者的前额叶结构和功能均发生明显改变，且其中的脑源性神经营养因子（BDNF）的表达水平和功能显著下调，而抗抑郁治疗能够减弱或者逆转这些异常变化。我们通过慢病毒过表达BDNF载体系统，在体外细胞系和大鼠前额叶都观察到特异性的星形胶质细胞过表达BDNF，并且在慢性不可预测应激模型大鼠的前额叶星形胶质细胞过表达BDNF后，能够趋势改变其糖水偏好行为，显著性提高旷场实验的中间区域停留时间和穿越中间区域次数，说明其抑郁焦虑样行为显著改善。相关机制研究还在进行中。另外，在本项目的进行中，我们还发现跟前额叶BDNF变化相关的结果，在抑郁症患者的前额叶中，多个与神经甾体（DHEA/DHEAS）合成相关的重要酶发生显著性变化，并且这些变化与BDNF-TrkB信号通路呈现一定的相关性，且不同浓度的DHEA处理大脑前额叶后，BDNF的mRNA表达水平显著升高，提示DHEA是提高脑内BDNF表达的潜在神经甾体。最后，项目负责人还讨论了人脑脑片培养是目前比较好的研究神经精神疾病特别是抑郁症发病机制以及潜在药物研发的模型。本项目的结果显示，前额叶中星形胶质细胞高表达BDNF后有一定的抗抑郁效果，DHEA或许是提高脑内BDNF表达水平的潜在药物靶点，这为寻求新的有效的基于BDNF分子的抑郁症治疗靶点提供理论依据。