ZBTB38通过调控雄激素受体（AR）表达抑制前列腺癌疾病进展的作用及机制研究

The treatment of aggressive prostate cancer and castration-resistant prostate cancer (CRPC) is the difficult facor in clinical practice. Androgen receptor (AR) plays important roles in this progression, but the molecular mechanisms of AR regulation are still unclear. Zinc finger and BTB domain containing 38 (ZBTB38) was found to be a potential core factor with unkown function in prostate cancer. We previously found that ZBTB38 was significantly downregulated in more aggressive prostate cancer. Overexpression of ZBTB38 in prostate cancer cells suppressed cell proliferation. RNA-seq showed AR downregulation in ZBTB38 overexpressed cells. These results indicate that ZBTB38 likely serves as a tumor suppressor gene, which inhibits prostate cancer progression and CRPC development via suppression of AR expression. We aim to integrate massive genomic database, collect prostate cancer samples and perform molecular biological studies to assess the role of ZBTB38 in prostate cancer development. Also, we will discover the mechanims of ZBTB38 in AR regulation, holding promise to the development of new therapeutic strategies in prostate cancer.

前列腺癌的恶性进展及去势抵抗前列腺癌（CRPC）的生成一直是临床治疗的难点，雄激素受体（AR）在前列腺癌疾病进展和CRPC形成过程中发挥了重要作用，而其调控机制尚不清楚。人类锌指蛋白ZBTB38基因区域内的SNP与前列腺癌的发生有关，但其作用未知。我们前期研究发现ZBTB38随着前列腺癌疾病进展表达降低，过表达后抑制细胞增殖，而RNA-seq的结果显示过表达ZBTB38后AR的表达显著降低，这些结果提示ZBTB38可能是一个通过调控AR表达抑制前列腺癌疾病进展和CRPC生成的重要抑癌基因。本项目拟在前期工作基础上，整合大型数据库、临床标本以及分子生物学实验数据，从临床、细胞体外实验及动物体内实验三方面进行研究，首次揭示ZBTB38在前列腺癌疾病进展及CRPC发生过程中的作用，并探究其调控AR发挥作用的分子生物学机制，为揭示前列腺癌疾病进展的机制，探索新的治疗药物提供理论依据和新的思路。

前列腺癌仍然是全世界男性最常见的恶性肿瘤之一，前列腺癌的发病和发展机制目前仍不清楚。在这项研究中，我们发现抑癌基因ZBTB38 可以抑制前列腺癌细胞的迁移和增殖。我们发现前列腺癌组织中 ZBTB38 的表达较低，同时这部分患者的疾病预后较差。 ZBTB38 可以结合 DKK1蛋白并促进 DKK1 在前列腺癌细胞系中的表达，同时DKK1 表达的降低显着恢复了 ZBTB38 介导的对前列腺癌细胞系迁移和增殖的抑制。在机制上，我们发现 ZBTB38 主要结合靶基因的启动子，并差异调节 1818 个基因的表达。我们还发现PRKDC是 ZBTB38 的相互作用蛋白，可抑制 ZBTB38 在抑制前列腺癌细胞迁移和增殖中的功能。总之，我们的结果表明 ZBTB38 可以通过促进 DKK1 表达来抑制前列腺癌中的细胞迁移和增殖，并提供证据支持 ZBTB38 作为前列腺癌的潜在预后标志物。