对视网膜色素上皮细胞具有协同保护作用的氧化锌基智能自递送系统的构建及其效应与机制研究

The effect of medication on RPE is seriously limited using the traditional administration due to the special ocular structure. Low delivery efficiency, considerable side effects and lacking in targeting of drug administration become the main problems. Recently, SDS attract much attention for their high-perfromance in drug carrier and biocompatibility. Herein, ZnO quantum dots with the size of 4 nm have been synthesized and employed as a novel SDS to delivery melatonin to posterior segment of eye through the paracellular pathway and target to RPE guided by folic acid. Two drugs (Zn2+ & melatonin) could be controlled released from the SDS responding to the change of pH to synergetically protect RPE. The protective effect of SDS on RPE is going to be investigated in vitro and in vivo. Moreover, the koinonia molecular mechanism would be explored. In view of the sufficient theoretical basis and experimental data studied in this work on the molecular, cellular and animal level, it can be inferred that such new SDS could not only greatly improve the development of drug self-delivery systems, but also hold a immense potential for clinic use.

眼后半段特殊的生理结构给传统针对视网膜色素上皮细胞（RPE）的给药方式带来递送率低、副作用大，靶向性差等问题。自递送系统（SDS）无需额外没有治疗功能的载体材料来执行药物递送任务，载体材料本身就是治疗疾病的药物，因此具有安全高效地药物递送性能。本项目拟合成能在体内转化成锌源，粒径在4nm左右的能通过细胞旁途径透过结膜和脉络膜的ZnO量子点，进行表面羧基化改性后，共价连接能靶向RPE的叶酸和对RPE有抗氧化保护作用的褪黑素，构建一种能在酸性条件下智能释放Zn2+和褪黑素对RPE起到协同保护作用的靶向SDS。同时，分别从细胞和动物水平评价其对RPE的保护效果，并从分子水平分别充实Zn和褪黑素对RPE的保护途径，更重要的是解释两者协同作用的分子机制。项目的成功实施不仅能推动SDS的多元发展，实验结果也对RPE的给药方式及其保护作用奠定坚实的实验基础，使项目具有重要的潜在临床价值。

眼后房特殊的生理结构给传统针对视网膜色素上皮细胞的给药方式带来递送率低、副作用大，靶向性差等问题。自递送系统无需额外没有治疗功能的载体材料来执行药物递送任务，载体材料本身就是治疗疾病的药物，因此具有安全高效地药物递送性能。本项目合成粒径分布在4 nm左右的负载能靶向视网膜色素上皮细胞的叶酸和对视网膜色素上皮细胞有抗氧化保护作用的褪黑素的ZnO量子点，构建一种靶向视网膜色素上皮细胞自递送系统。对该自递送系统进行了理化性质的表征，考察了其靶向递送及智能释药行为，并从细胞和动物水平评价其对视网膜色素上皮细胞的保护效果。同时，从分子水平上探究其协同作用的机制。项目的成功实施，构建出一种新型自递送系统，能顺利的通过眼球滴入的方式将抗氧化剂靶向递送至视网膜色素上皮层并能实现智能释药，极大的减小代谢负担的同时，达到保护视网膜色素上皮的作用。此外，项目发现添加锌可以通过ERK信号通路抑制SDH活性，从而减少ROS的产生，达到保护视网膜色素上皮细胞免受氧化损伤的效果。联合使用褪黑素后，同时下调ERK1/2通路和上调Nrf2通路，增强视网膜色素上皮细胞的抗氧化能力。项目所获得的结果为自递送系统的多元化发展提供了有力支撑；为眼后房给药方式提供了安全高效的方法；为视网膜色素上皮的保护提供了新的思路；为锌能提升视网膜色素上皮抗氧化能力提供了理论支持；为视网膜色素上皮的协同保护提供了理论解释。