基于Sirt1的中枢能量代谢作用探讨运脾开胃方治疗肿瘤恶质病厌食症的作用及机制研究

As the major cause of death and reduction in life quality in patients with cancer, Cancer Anorexia-Cachexia Syndrome（CACS）has no effective drug treatment at present. Body weight is an important indicator in prognosis, life quality and curative effect for patients with CACS. There are studies comfirming that the reduction of Hypothalamic NeuropeptideY(NPY) is the initial and most important factor of weight loss in patients with CACS, providing important significance in the treatment of CACS.. In preliminary research process, it is proved that Spleen Appetizer Formula could increase the weights of rats with anorexia, up regulate the expression of NPY to treat the CACS. We also found that the mechanism may be connected with the activation of Sirt 1 in hypothalamus which intervenes the central energy metabolism. Therefore, this project try to confirm the effect of Spleen Appetizer Formula treating CACS at cellular and animal level, meanwhile to explore the mechanism of Spleen Appetizer Formula treating CACS through regulating central energy metabolism via Sirt 1. The successful implementation of this project will clarify the molecular mechanisms of Spleen Appetizer Formula treating CACS,and provide a new approach in CACS therapy.

肿瘤恶质病厌食症（CACS)是造成肿瘤病人死亡和生活质量降低的重要原因，目前尚无有效药物治疗。体重是评价CACS预后、生存质量、疗效的重要指标。有研究发现，下丘脑神经肽Y（NPY）水平的降低是导致CACS患者体重减轻最重要也是最初始的因素，对于CACS治疗具有重要意义。. 课题组前期研究发现，运脾开胃方能提高厌食症大鼠的体重，上调下丘脑NPY的表达，可以用于CACS的治疗，并且其机制可能与激活下丘脑中的Sirt 1干预中枢能量代谢有关。因此，本项目拟在细胞和整体动物水平对运脾开胃方改善CACS的作用进行确证，同时运用多种分子生物学手段，并结合通路抑制剂、激动剂、干扰技术，从Sirt 1深入探讨运脾开胃方调节中枢能量代谢治疗CACS的作用机制。本课题的顺利实施，不仅能够阐明运脾开胃方干预中枢能量代谢治疗CACS的分子机制，亦为CACS的治疗提供新的思路。

肿瘤恶质病厌食症（CACS)是造成肿瘤病人死亡和生活质量降低的重要原因，目前尚无有效药物治疗。体重是评价CACS预后、生存质量、疗效的重要指标。下丘脑神经肽Y（NPY）水平的降低是导致CACS患者体重减轻最重要也是最初始的因素，对于CACS治疗具有重要意义本项目拟在细胞和整体动物水平对运脾开胃方改善CACS的作用进行确证，同时从Sirt 1深入探讨运脾开胃方调节中枢能量代谢治疗CACS的作用机制。拟阐明运脾开胃方干预中枢能量代谢治疗CACS的分子机制，为CACS的治疗提供新的思路。.本课题研究发现，运脾开胃方在动物层面可以改善CACS小鼠摄食量和肌肉量，提高其存活率，同时降低了炎症因子水平，对CACS小鼠有明确的治疗意义。同时，运脾开胃方还可以可以可以上调在CACS小鼠模型下丘脑中NPY的含量，降低POMC mRNA的表达，并增加了自噬通量，对中枢能量代谢调控有积极的意义。.进一步研究证明，虽然运脾开胃方对CACS小鼠的治疗有明确的作用，但是这种作用会被Sirt1和AMPK抑制剂所阻断，提示运脾开胃方是通过小鼠下丘脑中Sirt1/AMPK轴来达到治疗CACS的目的。细胞实验也发现，运脾开胃方能在一定时间范围内上调下丘脑神经元细胞内的Ca2+相对荧光强度和GHSR、NPY、Sirt 1、p-mTOR水平，且这种效应会被GHSR受体抑制剂阻断。证明运脾开胃方可能对Sirt1和NPY水平的调节可能和下丘脑中GHSR有关。明确了运脾开胃方治疗CACS的中枢能量代谢的机制。.在物质基础研究方面，我们发现运脾开胃方的成分之一苍术素可以提升CACS模型小鼠的体重、肌肉和脂肪体重增加，下调致肌肉萎缩的细胞因子IL-1、IL-6和TNF-α的血清浓度。同样苍术素可以上调下丘脑NPY、Sirt1和p-AMPK的表达，抑制POMC的表达，促进自噬增加。并且这种效应会被Sirt1抑制剂EX527和AMPK抑制剂Compound C阻断。这些效应与运脾开胃方的整体效应类似，提示苍术素可能是运脾开胃方的重要物质基础之一。.综合本课题的所有结果，我们认为运脾开胃方可以通过调节下丘脑中的Sirt 1/NPY通路，调节整体摄食欲望，改善CACS的营养状况，达到改善患者生活质量的目的，而苍术素可能是其中最为关键的物质之一。