文昌鱼中崭新TLR信号通路的比较研究

相对人类含有11个TLR受体和5个TIR接头分子而言，文昌鱼至少含有48个TLR分子和40个TIR 接头分子。不仅如此，许多TLR信号通路的分子具有新颖的蛋白结构并为文昌鱼所特有。这表明文昌鱼拥有一个崭新且强大TLR 信号网络。因此本项目拟在全基因组分析的基础上，从文昌鱼中筛选出免疫识别的TLR受体及负责其信号传递的下游分子，勾画出脊椎动物出现之前TLR系统的基本框架。通过一系列的试验手段寻找文昌鱼TLR受体的特异性配体，阐明如此多的TLR分子在演化过程中是如何逐步实现识别专一性的。本项目也将比较文昌鱼TIR接头分子在分子结构，基因组构成和蛋白功能上的异同点，结合系统的进化分析阐明如此多的TIR 接头分子是如何分工并连接下游信号传递分子的？文昌鱼作为现存最古老的脊索动物，本项目的研究将阐明TLR系统对它成功存活所起到的关键作用，也为TLR信号网络的演化提供承上启下的理论依据。

由于文昌鱼形态生理和基因组结构相对简单却又保留了大量脊椎动物祖先免疫系统的特征。因此，随着跨纲跨门的比较免疫学的兴起，文昌鱼也随之成为研究免疫系统起源与演化的重要参考模型。我们最近的研究表明，虽然文昌鱼不具有类似脊椎动物的适应性免疫系统（依赖于体细胞重排产生抗体多样性），但它却拥有数倍甚至数十倍于脊椎动物的先天免疫识别受体分子，比如文昌鱼至少含有48 个TLR 分子和40 个TIR 接头分子。不仅如此，许多TLR 信号通路的分子具有新颖的蛋白结构并为文昌鱼所特有，这表明文昌鱼拥有一个崭新且强大TLR 信号网络。因此本项目在全文昌鱼基因组分析的基础上，通过一系列细胞生物学，分子生物学的手段，从文昌鱼中筛选出免疫识别的TLR 受体及负责其信号传递的下游分子，勾画出脊椎动物出现之前TLR 信号网络的基本框架。通过该项目的实施，为阐明TLR 系统对文昌鱼成功存活所起到的关键作用，及TLR 信号网络的演化提供承上启下的理论依据。.到目前为止，本项目系统研究了文昌鱼MyD88，SARM, TICAM 等三个TIR 接头分子，TRAF, RIP1等数个信号中间分子，及NF-KB，IRF等转录因子的功能，证明MyD88依赖信号途径保守存在于各进化地位的物种中，而TICAM依赖的通路则是首次在脊索动物文昌鱼中形成。文昌鱼的SARM及TRAF2a分子对这两条途径均具有负调节的作用。研究还通过对文昌鱼凋亡相关的蛋白的分析，提出了结构域重组是文昌鱼先天免疫多样性产生的重要原因之一。通过项目的实施，共培养了4名博士及1名硕士。截至日前，共发表IF>5.0的文章5篇，授权专利2项。其中一项研究成果发表在发表在Science Signaling上，并荣誉入选“2010 年中国高校十大科技进展”。从论文完成的质量来看，该项目超额完成了既定的任务，也为后续深入研究文昌鱼免疫识别及免疫应答多样性打下了坚实的基础。