手性硫脲-氮杂冠醚催化的分子内不对称氢转移-异构化反应的研究

Catalytic asymmetric intramolecular proton transfer isomerization represents one of the most challenging research areas in asymmetric catalysis. In particular, asymmetric deconjugation via intramolecular proton transfer isomerization of α,β -unsaturated ketone has not been reported yet. The finding of our recently developed chiral thiourea-crown ether catalyst significantly promoted the progress in the catalytic asymmetric proton transfer isomerization. In this program, based on our developed chiral thiourea-crown ether catalyst, we will develop the asymmetric deconjugation of α,β -unsaturated ketones via proton transfer with some challenging substrates such as simple α,β -unsaturated ketones, γ-hydroxy-α,β -unsaturated ketones, γ-thiol-α,β -unsaturated ketones, and so on. In this program, we wish to clarify the mechanism of asymmetric deconjugation of α,β -unsaturated ketones via proton transfer and build a model for the enantioinduction in this reaction. The present program will also perform the research in the total synthesis of （+）-veraguensin，（+）-verrucosin，（+）-calopiptin and（-）-virgatusin with most convenient route.

分子内不对称氢转移-异构化反应是当前不对称催化研究的难点课题之一，尤其是通过有机小分子催化的分子内氢转移实现α，β-不饱和酮类化合物的不对称去共轭化反应更是未见报道。在本项目的研究中，我们将以自主发展的手性硫脲-氮杂冠醚催化剂为基础，系统开展该催化剂催化的通过分子内氢转移-异构化实现的α，β-不饱和酮类化合物的不对称去共轭化反应的研究，探索和认识手性硫脲-氮杂冠醚催化剂催化的α，β-不饱和酮类化合物的不对称去共轭化反应的机理和选择性控制规律，为开拓该类不对称催化反应在有机合成中的应用提供理论依据和实验基础。此外，以该项目合成的手性烯丙基二级醇为关键中间体，实现天然产物7,7’-环氧木酚素（+）-veraguensin，（+）-verrucosin，（+）-calopiptin和（-）-virgatusin的简洁、高效全合成，为更复杂的该类天然产物的全合成奠定基础。

在本项目经费的支持下，我们首先实现了一种有机小分子催化的分子内不对称氢转移-异构化反应，通过催化的分子内氢转移实现了α，β-不饱和酮类化合物的不对称去共轭化反应。 研究证明，一系列基于BINOL开发的有机小分子催化剂能够很好的催化不对称异构化反应从而制备系列手性烯丙基二级醇。我们进一步对反应进行KIE和DFT理论计算研究，阐明了该反应的机理。此外，该反应还被成功应用于天然产物(+)-veraguensin的全合成中。在此基础上，我们还对有机小分子催化不对称γ消除反应进行了研究，开发了一种可以同时制备手性环氧和手性过氧化物的新方法。进一步的，我们发现邻炔基萘酚在手性布朗斯特碱催化下可以发生不对称氢转移，生成高反应活性、高立体选择性的联烯醌中间体。基于该中间体，我们发展了系列有机小分子催化不对称合成反应，实现了含联芳基轴手性、烯烃轴手性、螺旋手性、杂原子中心手性等多重手性元素的复杂手性化合物的高立体选择性合成。所获得的系列化合物在抗肿瘤生物活性、手性光学材料、手性催化剂/配体等领域得到了很好的应用。相关研究工作共发表学术论文15篇，其中7篇影响因子大于10。