基于氮杂二烯的手性氮杂环骨架的催化不对称合成研究

Nitrogen-containing heterocycles are frequently found in many bioactive natural products, and they are also the core structures of active pharmaceutical ingredients and also synthetically useful building blocks. In terms of synthetic chemistry, developing efficient methodologies for the construction of diversified and enantiomerically enriched heterocycles is very important to new drug discovery and the innovation of key drug synthesis. Although readily-available azoalkenes have been commonly employed as key intermediates for the synthesis of various achiral nitrogen-containing heterocycles, they have seldom been employed as the synthons in catalytic asymmetric synthesis. This project will provide efficient and practical protocols for the asymmetric construction of enantioenriched nitrogen-containing heterocycles with high functionality via azoalkene-involved catalytic asymmetric cycloaddition reactions, in which various dienophiles or potential reactant partners containing both nucleophilic and electrophilic sites will be designed and tackled. To realize those objective, new chiral ligands or some novel catalytic system will be developed and evaluated with the application of some strategies, which should diversify the synthetic methodology of heterocycles. The asymmetric synthesis of some chiral drug or its key intermediates will be attempted with thus developed cycloaddition reactions. Meanwhile, mechanism study will be performed to investigate and summarize the steric effect, electronic effect of the chiral catalysts on the reactivities and stereoselectivities, and further to reveal the inherent regularity of chiral induction, transfer and amplification in asymmetric catalysis.

手性含氮杂环骨架广泛存在于具有生理活性的天然产物以及手性药物分子中，同时也是非常重要的有机合成中间体。因此从合成化学的角度，发展高效构筑结构多样性的手性氮杂环骨架对新药发现和药物工艺创新都有重要的研究意义与潜在的应用前景。氮杂二烯作为一类简便易得的合成子，被广泛应用于氮杂环化合物的合成中；但是鲜见其应用于催化不对称合成的研究报道。本项目旨在研究利用氮杂二烯作为杂双烯反应组份，通过设计合适的亲双烯体或同时具有亲核与亲电反应位点的组份反应，结合新型手性催化体系或手性配体的开发，探索手性氮杂环骨架的高效立体选择性构建，丰富手性氮杂环合成方法学；进而将发展的高效催化体系应用于一些具有重要生理活性的关键手性中间体的合成。同时结合反应机理的研究，探索总结手性催化剂中的各种因素对催化活性和反应立体选择性的影响，揭示其不对称催化反应中的手性诱导、手性传递和手性放大的规律性。

氮杂二烯作为一类常用的双烯合成子，在手性双氮杂环类化合物的合成中有着重要的应用。基于现场生成的氮杂二烯合成子，我们课题组实现了金属路易斯酸催化的富电子类型取代吲哚、乙烯基醚、富烯、3-烯基吲哚、环戊二烯硅类化合物等作为2Π亲双烯体参与的反电子需求的Diels-Alder环加成反应，高度立体选择性地合成了手性四氢哒嗪类杂环衍生物；实现了2-silyloxyfurans与氮杂二烯参与的新型串联环化反应，高效构建了含有结构多样性四氢哒嗪结构单元的手性杂环化合物，与硝酮及azomethine imine间的不对称1,3-偶极[3+4]-环加成反应，高效构建了一系列含多个氮原子的七元杂环。受到相关研究的启发，我们进一步开展了手性高烯丙基胺、手性氨基酸等相关研究；利用协同催化不对称串联环化反应实现含相邻手性中心γ-丁内酯衍生物的立体发散性精准合成；发展了Pd-催化的不对称烯丙基烷基化/羟亚胺重排反应实现含C3位季碳手性中心的手性2-螺环吲哚啉类化合物的高效构建。本研究项目的顺利开展大大丰富了氮杂二烯类4Π-合成子的反应化学，研究开展过程中及所启发的新的研究中初步揭示了相关不对称催化反应中手性催化剂与底物间的相互作用、与化学选择性、区域选择性和立体选择性的内在联系。本课题所取得的研究成果为设计合成新的手性催化剂和开发一些新型的催化反应提供实验与理论依据。.在该项目资助下，项目研究成果发表了38篇基金标注SCI通讯作者论文，其中包括Acc. Chem. Soc. (1篇), J. Am. Chem. Soc. (2篇), Angew. Chem. Int. Ed. (2篇), CCS Chem. (1篇), Nat. Commun. (2篇), ACS Catal. (1篇); Chem. Sci. (3篇)；并获得1项中国发明专利授权。我们受邀在Chem. Commun.就氮杂二烯及催化不对称氮杂Cope重排反应的研究进展以Feature Article形式发表了相关综述性文章。通过本项目的实施，培养了6名博士研究生和2名硕士研究生，其中1人获得2019年度国家“博新计划”的资助。