PI4KIIα通过磷脂酰肌醇信号通路促进膀胱癌发生发展的机制研究

Bladder cancer is one of the most common malignant tumors worldwide. The identification of new biomarkers for bladder cancer and a better understanding of the molecular mechanisms underlying bladder carcinogenesis will improve the diagnosis and treatment of bladder cancer. The research shows that PI4KIIa expression of cancer tissues is significantly upregulated compared with the corresponding normal tissue in many cancers. Our previous study showed that the expression of PI4KIIα was up-regulated in human BC tissues. Inactivation of PI4KIIα by siRNA attenuates proliferation and migration of bladder cancer cell lines. The level of AKT phosphorylation was decreased in PI4KIIa knockdown cells. We speculate that PI4KIIα play an important role in bladder cancer through phosphoinositide signaling pathway. We aim to prove the hypothesis by immunohistochemistry, cell proliferation and migration assays, signaling pathway assays and animal models. The results of the project will provide new insights on understanding the mechanism of bladder cancer tumorigenesis and suggest that PI4KIIa may be a promising specific target for bladder cancer therapy.

膀胱癌是泌尿系统最常见的恶性肿瘤，预后差复发率高。膀胱癌的治疗除了常规的手术和放化疗外并无特异的治疗靶点。磷脂酰肌醇信号通路上的磷脂酰肌醇4位激酶II型α亚型（PI4KIIα）在多种肿瘤组织中都有较高表达，但在膀胱癌中的表达及作用尚无报道。本项目前期研究工作发现：PI4KIIα在膀胱癌组织中表达显著增高；敲低内源PI4KIIα的表达会抑制膀胱癌细胞的增殖和迁移能力；敲低PI4KIIα的表达PI信号通路上的AKT磷酸化水平显著降低。据此我们提出假设：PI4KIIα通过磷脂酰肌醇信号通路影响膀胱癌细胞增殖和迁移能力，进而影响膀胱癌的发生发展。本项目拟采用免疫组化、细胞增殖迁移、信号通路、动物模型等实验阐明PI4KIIα是否通过磷脂酰肌醇信号通路调控膀胱癌的发生发展过程。本项目的完成将揭示PI4KIIα在膀胱癌发生发展中的重要作用，为膀胱癌的诊断治疗以及筛选抗膀胱癌药物靶点提供理论基础和新思路。

膀胱癌是泌尿系统最常见的恶性肿瘤，预后差复发率高。膀胱癌的治疗除了常规的手术和放化疗外并无特异的治疗靶点。磷脂酰肌醇信号通路上的磷脂酰肌醇4位激酶II型α亚型（PI4KIIα）在多种肿瘤组织中都有较高表达，但在膀胱癌中的表达及作用尚无报道。我们通过收集的病人组织分析PI4KIIα在膀胱癌组织、癌旁组织和膀胱癌肿瘤细胞中的表达，发现PI4KIIα在膀胱癌组织和膀胱癌细胞系中的表达升高；干扰PI4KIIα的表达及抑制PI4KIIα活性可以抑制膀胱癌细胞的增殖，迁移侵袭和成克隆能力，诱导膀胱癌细胞的凋亡；PI4KIIα通过磷脂酰肌醇信号通路调控膀胱癌的肿瘤发生发展；在小鼠移植瘤模型中，通过小分子抑制剂PI-273抑制PI4KIIα的活性可以显著的抑制小鼠膀胱癌肿瘤的生长。本项目的完成揭示PI4KIIα在膀胱癌发生发展中的重要作用，为膀胱癌的诊断治疗以及筛选抗膀胱癌药物靶点提供理论基础和新思路。