bFGF经FGFR1-c-SRC-Cav1信号级联促进创伤性脑损伤后血脑屏障恢复的机制研究

Disruption of blood brain barrier (BBB) is the major cause of the continuous injury after traumatic brain injury. Our previous studies demonstrated that exogenous bFGF improved BBB, tight junction and adherision junction after traumatic brain injury, induced the expression of Cav1, the mechanism may involved in the regulation of RhoA/Rock and Akt pathways. In this project, we plan to construct the models of traumatic brain injury, investigate the functions of bFGF in the improvement and recovery of BBB and the relations to FGFR1-c-SRC-Cav1-RhoA cascades. RNA interference and Cav1 knockout mice will be performed, to confirm the role of Cav1 in the function of bFGF in BBB injury and the changes of downstream signals RhoA/Rock. Meanwhile, explore the role of bFGF repair and improve BBB via FGFR1-c-SRC-Cav1-RhoA signals in brain micro vascular endothelial cells. This study will demonstrates the mechanism of bFGF improves the recovery and regeneration of BBB after traumatic brain injury.

创伤性脑损伤后血脑屏障（blood brain barrier，BBB）的破坏是造成继发性脑损伤的重要原因。本课题组前期研究成果表明，外源性bFGF可以改善脑外伤后血脑屏障（BBB）及脑微血管内皮细胞紧密连接和通透性；诱导窖蛋白（Cav1）的表达；其机制可能通过调控RhoA/Rock以及Akt信号途径发挥保护作用。本项目通过构建创伤性脑外伤模型，研究bFGF改善和恢复BBB破坏的作用与FGFR1-c-SRC-Cav1-RhoA级联的关系；并利用RNA干扰和Cav1基因敲除小鼠明确Cav1在bFGF促进BBB恢复中的作用及其调控机制，观察下游信号RhoA/Rock变化；同时，在脑微血管内皮细胞水平上研究bFGF经FGFR1-c-SRC-Cav1-RhoA信号改善和修复BBB损伤的意义。旨在通过本项目研究，阐明bFGF促进创伤性脑损伤后BBB恢复和再生的分子机制。

中枢神经系统创伤后屏障的破坏是造成继发性损伤的重要原因，而窖蛋白（小窝蛋白-1，Caveolin-1，Cav-1）对于屏障的完整性和渗透性至关重要，本项目结合团队优势，利用碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）作为治疗药物，探讨bFGF是否有利于维持连接蛋白和屏障的完整性，以及修复作用与Cav-1的关系。我们的研究表明急性中枢系统神经创伤发生后给予bFGF改善了屏障和运动功能的恢复，并且增加了Cav-1和连接蛋白的表达；在体外模型中发现，bFGF能增加糖氧剥夺模型下脑微血管内皮细胞之间的连接蛋白水平，而转染Cav-1 siRNA消除了这一作用，以及FGFR1的表达也明显降低，且不可被bFGF缓解。此外，我们的拓展研究也表明另一种生长因子EGF能通过PI3K/Akt/Rac1信号通路促进中枢神经损伤的修复，而一种气体分子硫化氢可通过抑制自噬促进创伤性脑损伤的修复。本项目研究成果为中枢神经系统创伤后的治疗和恢复研究提供全新的思路和药物靶点。项目实施累计发表相关SCI论文8篇，其中第一或通讯作者论文7篇，培养硕士研究生4名，申请中国发明专利2项。2015年，参与获得国家科学技术进步一等奖，入选中国科技协会青年人才托举工程。通过本课题的研究获得了2017年度国家自然科学基金面上项目的延续资助（81772450）。