GnRH对肝脏糖原合成和分解影响的作用机制研究

Type 2 diabetes has become one of the major chronic diseases in China, its pathogenesis is very complex and not yet fully elucidated. A large number of clinical studies have shown that the gonadotropin-releasing hormone (GnRH) increased the risk of type 2 diabetes. But how GnRH regulates glucose metabolism is still not clear. As we all known,liver is a vital organ to regulate glucose metabolism. The hepatic glycogen plays an important role in maintaining blood glucose stable. Our previous data have shown that GnRH receptor expressed in hepatic cells;Different concentrations of GnRH agonists can make glucose level changed in the liver culture fluid; High-glucose environment could induce GnRH receptor expression decreased and hepatic glycogen contents increased. These results suggested that GnRH may be involved in the glycogen metabolic disorders, but the exact mechanism was unclear.On the basis of our previous work,we intend to use hepatic cell culture, animal models, siRNA gene knockdown technology to study the GnRH effect on hepatic glycogen synthesis and decomposition. And the possible signal transduction pathways which GnRH regluate hepatic glycogen metabolism will be tested. We hope the completion of this project could be systematically explained the GnRH role in glycogen metabolism.And it would provide new ideas for elucidating potential pathogenesis of type 2 diabetes.

2型糖尿病已成为我国的主要慢性病之一，其发病机制十分复杂尚未完全阐明。大量临床研究显示促性腺激素释放激素（GnRH）可增加2型糖尿病的发病风险，但至今尚无GnRH影响肝糖代谢的相关机制研究。由于肝脏是机体糖代谢的重要器官，肝糖原对维持血糖稳定具有重要作用。我们的前期研究已显示GnRH受体可在肝脏表达，不同浓度GnRH激动剂可使肝组织外液葡萄糖浓度产生变化，高糖环境时GnRH受体表达降低且肝糖原含量增加。以上均提示GnRH可能参与了肝糖代谢紊乱，但具体机制尚不清楚。本项目拟在前期工作基础上，采用细胞培养、动物模型构建、siRNA基因敲减等技术研究GnRH对肝糖原合成和分解的影响，并探讨GnRH在肝细胞内影响肝糖原代谢的可能分子通路。希望本项目的完成能较系统阐述GnRH在肝糖代谢紊乱中的作用，为深入探讨2型糖尿发病机制提出新的理论观点。

2型糖尿病（Type 2 diabetes mellitus，T2DM）是我国最常见的慢性病之一，其发病率呈逐年升高趋势。由于T2DM是多种因素共同作用的结果，所有学者均认为其病因及发病机制十分复杂，目前尚未完全阐明。近年来，随着促性腺激素释放激素（Gonadotropin releasing hormone，GnRH）在临床上应用的不断增多，大量临床研究显示GnRH与糖代谢异常之间存在密切关系。糖代谢正常人群使用GnRH后可导致糖代谢紊乱及胰岛素抵抗，甚至引发T2DM的发生。GnRH类似物能促进非肥胖小鼠糖尿病的发生, 而GnRH 抑制剂则能降低糖尿病的发生率。肝脏是人体糖代谢的重要器官，肝糖原对维持体内血糖稳定具有重要作用。但对于GnRH在肝脏中是如何影响肝糖原的变化及相关机制，至今尚无报道。我们的研究显示GnRH受体存在于肝细胞中，当肝脏灌注了GnRH后促进了肝糖原的分解，增加了葡萄糖的生成，说明GnRH对肝脏糖代谢具有影响。此外，采用液滴悬挂的方法可以在体外建立出与体内原代胰岛类似的胰岛组织，其分泌功能优于传统的二维胰岛细胞。临床上低促性腺激素性性腺功能减退症的男性患者比健康同龄男性更易出现胰岛素抵抗，其胰岛素抵抗水平也高于垂体功能减退症患者。当患有非酒精性脂肪肝的患者，2型糖尿病的发病风险明显升高。非酒精性脂肪肝可预测2型糖尿病的发生，但不能用于2型糖尿病前期患者。.我们的研究证明了GnRH对肝糖原的代谢具有影响，相关机制尚需进一步研究。在临床中要关注低促性腺激素性性腺功能减退症患者的代谢情况，并对非酒精性脂肪肝患者的血糖进行积极干预。本项目研究成果对糖尿病发病机制的进一步研究提供了思路，为临床患者代谢紊乱的监测和干预提供了诊治方向，此外建立的体外三维胰岛组织未来有望于成为新的糖尿病基础研究的实验工具和平台