胶质瘤中LRIG2不同结构域处于不同亚细胞部位的功能研究

LRIG家族与胶质瘤关系密切，该家族具有相似的蛋白结构，但申请人发现在胶质瘤细胞中LRIG2与LRIG1和LRIG3功能存在差异，该差异可能为胞内段氨基酸序列的不同所致。还发现下调LRIG2导致胶质瘤细胞侵袭性和黏附性的增强，无法用LRIG2对EGFR水平的影响解释，从LRIG1可调控众多酪氨酸激酶受体（RTK）来看，可能存在未被发现的LRIG2作用RTK靶点。而且LRIG2蛋白在胶质瘤中不同亚细胞定位预示着患者预后不同，意味着LRIG2在胶质瘤中的功能可能与其亚细胞定位有关。本项目拟在胶质瘤细胞中筛选LRIG2作用的RTK靶点，研究LRIG2全长、胞内段和胞外段对相关RTK信号通路和细胞生物学特性的影响，以及其不同亚细胞定位与胶质瘤细胞生物学特性的关系。本项目有望发现LRIG2与LRIG家族其他成员功能差异的原因，揭示LRIG2不同结构域在胶质瘤中发生和发展过程中的作用及其分子机制。

LRIG2作为新发现基因家族成员，其功能与其他成员功能存在差异。已证实LRIG1在肿瘤中为抑癌基因，在前期研究中我们发现LRIG2在胶质瘤中可能为癌基因。本课题中我们分析TCGA数据库和我科收集的临床标本，发现LRIG2表达水平与胶质瘤级别呈正相关。为求进一步探究原因，构建了LRIG2不同结构及全长表达慢病毒载体，感染胶质瘤细胞系U87和U251后，成功筛选出稳定表达细胞株。然后利用新一代测序技术，蛋白芯片，发现LRIG2可上调多种磷酸化RTK水平及其下游PI3K/Akt信号通路。LRIG2胞外段和LRIG2对RTK信号通路影响相同，LRIG2通过胞外段与EGFR直接结合。LRIG2胞外段与LRIG2全长对胶质瘤生物学特性影响也一致，均可促进胶质瘤增殖，抑制细胞凋亡，导致G2/M期细胞增多，增强胶质瘤细胞化疗抵抗。结果提示，LRIG2在胶质瘤中为癌基因，可能通过RTK信号通路影响胶质瘤生物学特性。LRIG2与LRIG1功能差异原因主要为胞外段功能不一。本实验揭示了LRIG2与LRIG1在肿瘤发生过程中表现出不同功能的原因，阐述了LRIG2对胶质瘤生物学特性的影响以及其可能的机制，为胶质瘤分子靶向治疗的研究提供新的思路，具有重要的科学意义及创新性。