IFN-α对葡萄膜炎巨噬细胞的调控及机制研究

Uveitis is a kind of common eye disease which causes blindness and difficult to cure as a result of the repetitive inflammation of the uvea. Increased level of Th17 cells invovles in the pathogenesis of uveitis. IFN-α proves potent to treat uveitis and inhibit Th17 cells, but its specific pathway is unknown. Macrophages produce a variety of cell factors after its receptor activation, and play a pivot role in regulating differentiation of Th17 cells. Therefore, we take patients with active Behcet's disease as our study objects and study the impact of IFN-α on macrophages including the levels of TLR receptor expression and cytokines and chemokines, and the ability of inducing the differentiation of Th17 cells. Besides, we also do adoptive transfer experiment to evaluate how IFN-α treated macrophages affect the cause, development and prognosis of mice uveitis, and further determine whether IFN-α could treat uvietis by affecting macrophages function and inhibiting Th17 cells. This study will provide theoretic foundation for using IFN-a to treat uveitis in clinic.

葡萄膜炎是我国常见的致盲眼病。其发病与Th17细胞水平升高相关。IFN-α可有效治疗葡萄膜炎，并可抑制Th17表达，但具体作用通路不详。巨噬细胞受体活化后可分泌多种细胞因子，在调节Th17细胞分化方面起枢纽作用。因此，我们以我国常见的葡萄膜炎类型Behcet病患者为研究对象，以巨噬细胞为研究切入点，探讨IFN-α对巨噬细胞 TLR受体表达水平、细胞因子和趋化因子分泌水平、诱导Th17分化能力等方面的影响，及其作用的信号通路。并在自身免疫性葡萄膜炎动物模型上验证IFN-α对葡萄膜炎的影响，和对巨噬细胞受体水平、细胞因子分泌水平及诱导Th17分化能力的影响，并通过过继转移实验，评价IFN-α处理的巨噬细胞对小鼠葡萄膜炎发生、发展及转归的影响。以期确定IFN-α是否通过影响巨噬细胞的功能，进而抑制Th17分化，发挥治疗葡萄膜炎的作用。为临床运用IFN-α治疗葡萄膜炎提供理论依据和指导。

葡萄膜炎是一类常见的致盲眼病。在临床上常常表现为慢性炎症反复发作。 IL-17表达升高与该病的发生呈正相关。IFN-alpha是一种重要的双向免疫调节因子，在不同的条件下可表现为抑制或促进免疫炎症。临床上IFN-alpha可有效控制大部分葡萄膜炎患者的活动性炎症，但在少数患者临床炎症较治疗前加重。因此，研究影响IFN-alpha治疗效果的关键因子对临床预测治疗效果有着非常重要的意义。本项目结合最新的国内外研究进展，对原有的研究计划进行了调整，以我国常见的葡萄膜炎类型Behcet病患者为研究对象，探讨了IFN-α对活动期 Behcet 病患者细胞因子水平的影响，发现IFN-α可上调活动期 Behcet 病患者巨噬细胞表达IL-1β、IL-27 和 IL-10的水平，同时抑制Behcet病患者IL-17的表达水平。IL-10的中和抗体部分逆转了IFN-α对IL-17的抑制作用。提示IL-10在IFN-alpha的作用通路中有重要作用。这一假设在葡萄膜炎动物模型的实验中得到了验证。我们的动物实验发现IFN-alpha可以有效降低R14抗原肽诱导的复发型葡萄膜炎动物模型的临床评分，并对复发型动物模型初发的和复发的炎症均有治疗作用。相反，IFN-alpha明显加重PDSAg诱导的单相型动物模型的炎症。这与临床上观察到的IFN-alpha治疗Behcet病患者的情况相一致。进一步分析IFN-alpha对两种葡萄膜炎动物模型的淋巴结细胞的影响，发现IFN-alpha显著上调PDSAg抗原肽诱导的单相型葡萄膜炎模型动物的淋巴结细胞表达IL-17的水平，同时显著下调IL-10的水平。提示葡萄膜炎的加重可能与IL-17的上调和IL-10 的下调相关。这些结果可部分解释IFN-alpha临床上治疗葡萄膜炎的机制。同时IL-10可能在预测IFN-alpha治疗效果方面有着重要的科学意义及应用前景。