I型干扰素对葡萄膜炎的治疗作用及机制研究

I型干扰素（IFN）生物制剂对部分自身免疫性疾病（包括Behcet病等）疗效显著，但机制尚不清楚。本课题以I型IFN为研究靶点: 1)以Behcet病和Vogt-小柳原田综合征（我国常见致盲性眼病，治疗棘手）为研究对象，在体外探讨I型IFN如何通过影响葡萄膜炎患者外周血免疫细胞（单核细胞、Th1、Th17、Th9和调节性T细胞等）的分化和功能及各种细胞因子（IL-12、IL-23、IL-17、IL-9和TGF-β等）水平而发挥其治疗作用；2）以两类葡萄膜炎的共同动物模型- - 实验性自身免疫性葡萄膜炎（EAU）小鼠模型为研究对象，通过调节小鼠体内I型IFN水平（全身和眼局部两个水平）进一步探讨I型IFN如何通过影响小鼠免疫细胞及各种细胞因子而发挥其治疗作用，以期阐明I型IFN生物制剂治疗葡萄膜炎的作用及机制。本研究将可能为临床使用I型IFN治疗葡萄膜炎及其他自身免疫性疾病提供科学依据。

葡萄膜炎是一类多发生于青壮年的疾病， Behcet病和Vogt-小柳原田综合征是我国常见的、致盲率最高的葡萄膜炎类型，T细胞介导的自身免疫反应是这两类葡萄膜炎发生的主要机制之一。I型干扰素在多发性硬化、Behcet病等伴发的葡萄膜炎有显著疗效，因此本项目以Behcet病、Vogt-小柳原田综合征和葡萄膜炎动物模型为对象，拟通过探讨了I型干扰素在体内、体外对免疫系统的作用，进而明确其发挥其治疗作用的机制。本项目的主要研究成果包括：①探讨了IFN-β在EAU发展过程中的动态表达变化以及IFN对EAU发展的作用及其机制，发现IFN-β可以通过直接抑制T细胞功能或者间接通过单核细胞抑制T细胞功能达到抑制EAU严重程度的作用，IFN-β也参与了IL-23/IL-17通路的调控，这些为临床治疗葡萄膜炎提供了理论依据。②我们探讨了IFN-β在EAU发展过程中对IL-9等相关细胞因子的作用及其机制，发现IFN-β能够通过抑制IL-9降低EAU的炎症程度。③我们将rAAV2-CMV-mIL-27p28载体注入小鼠视网膜下，IL-27p28能够在注射眼稳定表达长达9个月,并显著抑制EAU炎症程度，提示将具有免疫调节功能的基因局部表达于眼球可能成为治疗葡萄膜炎的一种有效方案。④探讨了IL-7/IL-7R在Vogt-小柳原田综合征发生、发展中的作用，发现IL-7通过调节PBMC和CD4+T细胞增殖及其所分泌的细胞因子如IL-17、IFN-γ而参与Vogt-小柳原田综合征的发病。⑤黄连素（Berberine，BBR）是一种异喹啉类生物碱，研究发现黄连素在多种自身免疫性疾病中发挥了免疫抑制和抗炎作用，本项目探讨了黄连素对Th17细胞及树突状细胞的影响，发现黄连素能够抑制两者相关的免疫反应。⑥此外，根据国内外研究最新进展和我们实验室最新发现，我们探讨基因多态对在Behcet病等葡萄膜炎发生中的作用，发现了STAT4基因附近的3个SNP（rs7574070、rs7572482和rs897200）的多态性与Behcet病显著相关；PTPN22的多态性与Behcet病易感性无相关性。