白介素-17在肠道粘膜免疫中的功能机制

IL-17 plays an important role in protection against colitis and intestinal infection. However, it is still not clear how IL-17 functions in the protective gut mucosal immunity. Our previous work and preliminary data show that IL-17 as well as IL-22 and FGF2 were up-regulated and they play similar protective roles during DSS-induced colitis or Citrobacter intestinal infection. This grant will utilize complete or cell-type specific gene knockout mice to set up DSS-induced colitis or Citrobacter infection models and integrate the approaches of mouse in vivo models and cell culture in vitro system to identify key target cell types by IL-17 and investigate the molecular mechanisms of the co-operation of IL-17 with other factors in the microenvironment during the colitis or intestinal infection. These studies will demonstrate the cellular and molecular mechanisms of IL-17 in protective intestinal mucosal immunity and maintenance of gut homeostasis to provide important new information for preventive and therapeutic strategies.

IL-17在肠炎和肠道感染中发挥重要的保护作用。然而，IL-17在肠道粘膜免疫中发挥作用的细胞与分子机制还不清楚。我们的前期工作发现，IL-17与肠炎及肠道感染微环境中上调的细胞因子IL-22、生长因子FGF2之间存在协作，并且它们在肠炎或者肠道感染小鼠模型中也发挥着类似的保护作用。该申请将通过全身基因敲除小鼠及细胞特异性基因敲除小鼠建立肠炎或者肠道感染模型，整合小鼠体内研究体系、细胞体外研究体系等手段研究：1）IL-17在肠炎或者肠道感染中发挥保护作用的关键靶细胞类群及作用机制；2）肠炎或者肠道感染微环境中IL-17与其他因子之间的协作与机制。这些研究将系统阐明IL-17在肠道粘膜免疫及肠道稳态维持中发挥保护作用的细胞与分子机制，为相关肠道疾病的防治提供重要的理论基础，新的治疗靶标和策略。

细胞因子IL-17A（简称IL-17），一方面通过诱导炎症促进自身免疫病的炎症性病理，另一方面通过诱导抗感染相关基因的表达在宿主防御病原菌感染中发挥关键作用。我们研究分析了IL-17A及其家族其他成员在肠道粘膜免疫及相关炎症性疾病中的功能与作用机制。通过建立IL-17受体的细胞特异性基因敲除小鼠,我们发现在肠炎和肠道感染过程中免疫细胞如抗原提成细胞等并不是IL-17A发挥作用的关键细胞类型。进一步研究发现IL-17A与FGF2协作作用于上皮细胞和成纤维细胞。通过对比分析IL-17家族细胞因子的功能，我们发现IL-17B和IL-17A的功能相似，在肠炎和肠道感染中发挥保护作用。机制分析发现IL-17B结合IL-17RB和IL-17RA受体来发现作用。和IL-17A功能类似，IL-17B直接作用于肠道上皮细胞，诱导激活NF-kB通路及下游与细胞增殖和抗感染相关基因的表达，从而在肠炎和肠道感染中发挥保护作用。IL-17B在肠炎病理过程中被诱导表达，其表达调控依赖肠道菌群，这和IL-17A及IL-17C的诱导表达相似。然而，IL-17D在肠道组织中组成性高表达，不同于IL-17A,IL-17B和IL-17C的诱导表达。我们之前研究发现IL-17A和IL-17C分别促进肠道上皮细胞增殖和存活，进而促进肠癌的发生发展。我们研究发现IL-17D发挥了相反的功能，其抑制化学诱导肠癌及自发肠癌的发生发展。机制研究发现IL-17D通过调控NK细胞的数量来发挥抗肿瘤免疫作用。我们对比分析研究了IL-17家族细胞因子的功能与作用机制，为相关炎症性疾病如肠炎、肠癌、肠道感染等的防治提供了重要的理论机制和潜在治疗新靶点与策略。