白介素-17在自身免疫病病理中发挥作用的细胞与分子机制

IL-17 is dramatically increased in multiple autoimmune diseases and blockage of IL-17-mediated function severely reduces autoimmune pathogenesis. However, it is not clear what are the key IL-17 target cell populations and how IL-17 functions during autoimmune pathogenesis. This grant proposes to address the key issue with the following studies, including: 1) finding out the key target cell types of IL-17 through generating the cell type specific gene knockout of IL-17 receptors (IL-17RA and IL-17RC respectively) and analyzing the pathogenesis of those mice after autoimmune disease induction. 2) Investigating the co-operational mechanisms of IL-17 with other factors (such as bFGF and TNF) in the autoimmune microenvironment through in vivo mouse model and in vitro cell culture model. 3) Screening and identifying new signaling molecules in IL-17- mediated signal transduction. 4) Analyzing clinic autoimmune samples to confirm the results from mouse in vivo and cell culture in vitro models. These intestigations will demonstrate the cellular and molecular mechanisms of IL-17- mediated functions in autoimmune pathogenesis, providing important information for new therapeutic strategies.

IL-17在自身免疫病病理中显著升高而阻断IL-17的功能能降低自身免疫病病理。然而，目前还不清楚在各种自身免疫病病理中IL-17发挥作用的关键靶细胞类群及其分子作用机制。该项目将通过以下研究手段来回答这一关键科学问题，包括：1）通过建立IL-17受体（IL-17RA和IL-17RC）细胞特异性的基因敲除小鼠和自身免疫病模型，研究阐明自身免疫病病理中IL-17发挥作用的关键细胞类型；2）通过小鼠体内和细胞体外模型研究自身免疫病病理微环境中IL-17与其他因子（如bFGF、TNF等）之间的协作与机制；3）筛选与鉴定IL-17信号通路中新的信号分子；4）通过临床自身免疫病病人样本分析验证上述研究中发现的IL-17发挥作用的靶细胞与分子机制。这些研究将系统阐明IL-17在自身免疫病病理中发挥作用的细胞与分子机制，为自身免疫病的治疗提供重要的理论基础，新靶标和新策略。

IL-17参与多种自身免疫病的发病病理，但还不清楚在各种自身免疫病病理中IL-17发挥作用的细胞与分子作用机制。该项目通过DSS诱导的肠炎和胶原诱导的类风湿性关节炎小鼠研究模型，研究发现IL-17与病理微环境中的FGF2协作调控相关疾病的病理。在损伤性肠炎病理进程中，Th17细胞来源的IL-17与Treg细胞产生的FGF2协作促进肠道上皮细胞增殖，从而有效修复损伤的肠道上皮层，进而保护肠道菌群紊乱引发的肠炎病理；而在类风湿性关节炎病理中，IL-17与FGF2协作促进关节滑膜细胞的增殖，从而促进关节的组织炎症与病理。分子机制研究发现IL-17与FGF2协同促进ERK信号通路的激活，并阐明Act1分子在IL-17与FGF2协作中的关键信号通路偶联作用机制。该项目研究成果阐明了IL-17在黏膜组织（肠道）与非黏膜组织（关节）相关炎症性自身免疫病病理中的差别功能机制，为相关自身免疫病的治疗提供重要的理论基础、新靶标和新策略。