丙型肝炎病毒逃逸中和抗体识别的机制研究

Hepatitis C virus (HCV) is an important human pathogen that leads to decades of chronic infection and causes hepatitis, liver cirrhosis and hepatocellular carcinoma. It imposes a serious problem to public health in the world including China. The mechanism by which virus escape from neutralize antibody recognition and establish persistent infection is an important scientific question. Our previous work has developed 1b/JFH-1 inter-genotypic recombinants containing the structural genes(core-NS2 TMD1) directly from Chinese genotype 1b clinical isolates, and found significant different in their sensitivity to neutralize antibody. Interestingly, one of the recombinants is insensitive to either E2 monoclonal neutralize antibody or patient derived polyclonal antibody blockade. In this project, we will further characterize the mechanism by which HCV escape from neutralize antibody recognition based on these unique clinical-derived virus. This project will gain deep understanding of interaction between HCV envelope protein, host factors and neutralize antibody, and provide helpful information for HCV treatment and vaccine design.

丙型肝炎病毒（HCV）是当前威胁人类健康的主要疾病，全球约1.7亿人感染，目前治疗手段有限，也没有能够有效预防感染的疫苗。HCV易形成长达数十年的慢性感染，并诱导肝硬化，肝纤维化甚至肝癌等晚期肝病的发生。病毒如何逃逸中和抗体识别并建立持续性感染是值得关注的问题。我们前期的研究建立了可在细胞模型中培养，含有临床病人感染样本分离的HCV结构蛋白的嵌合型病毒，并发现这些病毒无论是对广谱中和性单克隆抗体还是病人血清来源的多克隆抗体敏感度都有很大差异，其中来源于某一例病人的病毒表现出很强的逃逸中和抗体识别的能力。本课题中，我们将深入研究这些来源于临床病人的HCV病毒株逃逸中和抗体识别的机制。这些研究将加深我们对HCV逃逸中和抗体识别的认识，同时也将为抗病毒治疗和设计针对性疫苗提供参考。

丙型肝炎病毒（HCV）是导致慢性肝炎的重要病原体。全球范围内约有1.5亿，我国约有3千万感染者。HCV易引发长达几十年的慢性持续性感染，甚至会造成肝硬化，肝纤维化和肝癌等晚期疾病。目前还没有针对HCV的实用化疫苗，我国临床上主要采用干扰素联合利巴韦林治疗, 此疗法的治疗周期长，费用高并常伴副作用。本课题第一部分，我们基于HCV细胞培养模型，筛选得到了包膜蛋白E1突变的病毒株。该突变株显著增强了病毒感染力，却对E2中和抗体更加敏感。这一发现有助于我们更好地理解HCV入侵宿主细胞的机制，为HCV疫苗开发提供参考。新近研发的针对HCV非结构蛋白，抑制病毒基因组复制的小分子药物可以提高临床治疗效果。然而临床实验中发现广泛存在的HCV耐药性相关变异极大地影响了这些昂贵的小分子药物的治疗效果。HCV具有高度变异性，如何针对不同病毒感染的病人制定个性化治疗方案，提高治愈率，具有重大的社会效应和经济效应。本课题第二部分研究基于前期课题组首次建立的直接来源于中国病人的HCV全长感染性克隆株（PR63cc），发现该病毒株天然携带某些耐药性相关变异，对某些抗病毒药物更耐受。我们系统地比较了PR63cc和参考病毒株JFH1对12种代表性小分子药物的敏感性，发现了新的耐药性位点，总结了HCV对药物敏感性规律。本课题的研究增加了对HCV耐药性相关变异发生规律的认识，为临床治疗提供参考依据。