内质网应激分子ATF6α在前列腺癌中的作用及分子机制的研究

Prostate cancer is one of the most frequent adenocarcinomas among men worldwide. Androgen signaling plays a central role in prostate cancer progression. Tumor microenvironment, such as hypoxia and nutrient deprivation, induces endoplasmic reticulum stress, which activates the unfolded protein response mediated by IRE1α, PERK and ATF6α signalings. Our previous studies have reported the divergent regulation of IRE1α and PERK branches by androgens in prostate cancer, where IRE1α-XBP1s pathway plays a critical pro-survival role. Despite so, the interaction between androgen and ATF6α signalings, and the functional role of ATF6α in prostate cancer remains largely unknown. In this project, utilizing cell biology, molecular biology, translational and bioinformatic approaches, we will elucidate the molecular interplay between androgen and ATF6α signalings, unveil the role of ATF6α in prostate cancer and its underlying mechanism, and evaluate the therapeutic effect of targeting ATF6α in prostate cancer. Prospective results of this project will strengthen our understanding of the interaction between androgen signaling and UPR network in prostate cancer, and may offer novel therapeutic targets and regimen for this malignant disease.

前列腺癌是全球男性中最常见的恶性肿瘤之一。雄激素信号在前列腺癌的发展中发挥着核心作用。肿瘤微环境（如低氧和缺血）能引起内质网应激，并激活由IRE1α，PERK和ATF6α三条通路介导的未折叠蛋白反应。申请者的前期工作发现，雄激素信号差异性的调控IRE1α分支和PERK分支；IRE1α-XBP1s通路在前列腺癌中起着重要的促存活作用。然而，ATF6α与雄激素信号之间的关系，及其在前列腺癌中的作用和机制均属未知。本项目中，我们将利用细胞生物学、分子生物学、转化医学和生物信息学等方法，阐明雄激素信号与ATF6α通路之间的相互作用关系，揭示ATF6α在前列腺癌中的功能作用及其分子机理，并探讨针对ATF6α进行靶向治疗的效果。项目预期成果将完善有关雄激素信号与未折叠蛋白反应在前列腺癌中相互作用关系的认识，并可能为该疾病的治疗提供新的靶点和思路。

前列腺癌是全球男性中最常见的恶性肿瘤之一。雄激素信号在前列腺癌的发展中发挥着核心作用。肿瘤微环境（如低氧和缺血）能引起内质网应激，并激活由IRE1α，PERK和ATF6α三条通路介导的未折叠蛋白反应。申请者的前期工作发现，雄激素信号差异性的调控IRE1α分支和PERK分支；IRE1α-XBP1s通路在前列腺癌中起着重要的促存活作用。然而，ATF6α与雄激素信号之间的关系，及其在前列腺癌中的作用和机制均属未知。本项目中，我们利用细胞生物学、分子生物学、转化医学和生物信息学等方法，初步揭示了雄激素信号与ATF6α通路之间的相关性，探索了ATF6α在前列腺癌细胞中的功能作用，构建了其下游调控的分子网络，并尝试探讨针对ATF6α进行靶向治疗的效果。项目成果将完善有关雄激素信号与未折叠蛋白反应在前列腺癌中相互作用关系的认识，并可能为该疾病的治疗提供新思路。在项目依托支持下，项目负责人三年内以通讯作者身份共发表5篇高水平论文，以会议负责人身份组织举办内质网应激国际会议一次，多次受邀参加大型学术会议并作报告，并于2021年入选湖北省“百人计划”。