邻羟苯基修饰三唑类化合物的设计合成及生物活性研究

近年来，艾滋病等导致的微生物感染发病率激增，病菌病毒感染引发的各种传染病频发造成重大人畜伤亡，迫切需要研制更多安全高效的抗微生物新药。本课题根据近年发展的两类优异抗微生物剂的抗菌、抗病毒作用机理和生物信息学最新成果，发现邻羟基二苯醚类抗菌剂中，邻羟苯（氧）基分子片段对FabI、InhA基因等病原体靶标有良好亲合性，是该类分子产生抗菌作用的关键结构；三唑类化合物对HIV-TR、羊毛甾醇14α-去甲基化酶等病原体靶标有较强亲合性和特异性，苯基修饰三唑环是其抗菌、抗病毒作用的核心结构，为此，拟截取上述两类分子的核心结构"苯环-撑基-三唑"砌块和"邻羟苯基"片断合理组装到同一分子，构建一类邻羟苯基修饰的三唑化合物并进行合成及生物活性研究，理论预测显示，该类化合物分子符合Lipinski规则等设计理论，从中有望发现一批高活性、更安全的先导化合物，为抗菌抗病毒新药研制提供理论基础和技术支撑。

本项目全面查阅了近年来三唑类、卤代邻羟基二苯醚类等抗微生物剂的生物信息学及其分子设计相关研究成果，总结归纳了上述各类化合物的分子结构与抗微生物活性的关系和规律。在此基础上，依据生物活性叠加原理、Lipinski规则等药物分子设计理论，结合计算机辅助设计方法，设计筛选新型抗微生物化合物。.以基本结构骨架“苯环-撑基-三唑”和“邻羟苯基”为分子的核心结构，构建并合成了10个系列、共计130余个新型的含有“邻羟苯基修饰-1,2,3-三唑”和“邻羟苯基修饰-1,2,4-三唑”结构的化合物，包括：N-[(1-芳基-3-苯基-吡唑-4-基)次甲基]-2-羟基苯甲酰肼（Ⅰa～Ⅰf）、2-取代苯腙基-3-(2-羟基苯甲酰腙基)-丁酸乙酯（Ⅱa～Ⅱf）、1-(2-羟基苯甲酰基)-3-甲基-4-取代苯腙基-吡唑啉酮（Ⅲa～Ⅲf）、3-烷基硫-5-邻羟基苯基-4H-1,2,4-三唑（Ⅳ1~Ⅳ12）、2-烷基硫-5-邻羟苯基-1,3,4-噁二唑（Ⅴ1~Ⅴ12）、2-烷硫基-5-邻羟基苯基-1,3,4-噻二唑（Ⅵ1~Ⅵ12）、3-(N-取代苯基-2-乙酰胺基)-硫基-4-N-取代邻羟苯基亚氨基-5-甲基-1,2,4-三唑（Ⅶ1~Ⅶ20）、3-(N-取代苯基-2-乙酰胺基)-硫基-4-N-取代邻羟苯基亚氨基-5-乙基-1,2,4-三唑（Ⅷ1~Ⅷ15）、1,4-二取代苯基-5-氨基-1,2,3-三唑（Ⅸ1-Ⅸ10）、1,4-二取代苯基-5-(二卤代-o-羟苯基)亚胺-1,2,3-三唑（Ⅹ1-Ⅹ32）等。全部化合物及其中间体的分子结构，均利用NMR、IR等技术进行了表征和确认。同时，研究了各类化合物的合成路线、制备和分离纯化方法，关键反应的反应机理和相关规律，并发展了关键中间体的制备技术。.选用白色念珠菌（Ma）（ATCC10231）、大肠杆菌（Ec）（8099）和金黄色葡萄球菌（Sa）（ATCC 6538）三种菌株，对100余个化合物进行了抑菌活性检测，系统总结归纳了化合物分子结构与抗微生物活性的关系，筛选了一批具有高效抑菌活性的化合物。采用分子模拟技术，以FabI基因、NAD+辅酶为靶标，对部分化合物进行了初步模拟验证，为新型抗微生物剂的创制提供了重要理论依据。.