PIM信号通路在小鼠器官移植排斥反应与免疫耐受中作用及机制的研究

Our previous study on immune-tolerance has demonstrated that CD4+CD25+Foxp3+Treg play an important role in the induction of transplant tolerance. The latest study has also indicated that PIM kinase signal is involved in the Treg induction and the regulation of T cell apoptosis and activation. However，the role of PIM kinase signal on transplant tolerance or rejection of solid organs has not been reported and remains to be investigated. In this project，we will employ mouse orthotopic liver transplantation which is a spontaneous tolerance model and heterotopic heart transplantation which is an acute rejection model to critically examine the effects of PIM kinase signal on liver and heart allograft survival and the underlying immuoresponses. We will explore the mechanisms of PIM signal on the regulation of tolerance induction and acute rejection in the cellular and molecular levels by means of detection of PIM expression， CD4+CD25+Foxp3+Treg，T cell apoptotic activity，and cytokine expression in the grafts and recipient spleens. The results from our study will provide direct evidences for the involvement of PIM signal on organ transplant immunology. It will provide a potential new target for the prevention and treatment on organ transplant patients，and will provide the further guidance for improving the long-term survival and the quality of survival of transplant patients.

目前针对免疫耐受的研究已明确CD4+CD25+Foxp3+Treg在诱导移植免疫耐受中起重要作用，近期又有研究发现PIM信号通路参与Treg的诱导和T细胞激活与凋亡的调节，但关于该通路在实体器官移植排斥反应和免疫耐受中的作用尚未见报道。本课题利用先天免疫耐受的小鼠肝脏移植模型和急性排斥反应的心脏移植模型相对照研究，深入探讨PIM信号通路对心脏、肝脏移植物存活时间和移植免疫反应的影响，并从整体及细胞分子水平，包括移植物及受体鼠体内的PIM表达情况、CD4+CD25+Foxp3+ Treg数量、活化T细胞凋亡、细胞因子水平等的变化，检测PIM信号通路在同种异体器官移植免疫耐受和急性排斥反应中的作用及其机理。本研究结果将为PIM通路诱导移植免疫耐受提供理论和实验依据；为临床器官移植排斥的预防和治疗提供新的靶点；为改善器官移植术后患者的长期生存率及生存质量有重要意义。

器官移植是治疗器官终末期疾病最有效的方法并已在世界范围普遍开展，移植后预防和控制排斥反应是影响移植物存活和治疗效果的重要因素。历经半个多世纪的发展，免疫抑制药物的研发取得了长足的进步，因急性排斥反应而引发移植物功能丧失的发生率已显著降低，但药物的各方面副作用又成了亟待解决的问题，甚至有相当多的患者死于免疫抑制剂长期使用引起的毒性反应和心血管疾病等并发症。为此，医学家们一直致力于寻找一种既能有效预防控制排斥反应，又能最大限度降低副作用的近乎完美的方法。一个崭新的研究领域呈现在学者们面前，这就是明确移植免疫耐受的机制并指导如何诱导器官特异性免疫耐受。因此，深入研究诱导移植物耐受的机制，弄清诱导免疫耐受的关键分子通路和细胞因子，将为移植物免疫耐受的诱导和新一代器官特异性免疫抑制药的研发提供新的视角和切入点，对我们改进临床治疗、延长器官移植受体和移植物存活时间具有重要的指导意义。