MAPK信号通路在三氧化二砷抑制T细胞介导同种异体器官移植免疫排斥中的作用机制

The development of new immunosuppressant is the key of organ transplantation. In preliminary studies, we have initially determined that arsenic trioxide can suppress the immune response of effector T cells and memory T cell. Combined with the known mechanism of arsenic trioxide on tumor and the relationship between MAPK signaling pathway with T cells, we tried to clarify the mechanism of the MAPK signaling pathway in T cell inhibition by arsenic trioxide. With the allogeneic mice heart transplantation and islet transplantation model, as well as a series of in vitro experiments, we will systematacially study ERK1/2, p38-MAPK and JNK pathway according with arsenic trioxide effecting on T cells and memory T cells, such as the activation and maintenance of effector T cells and memory T cell , apoptosis and balance of Th1/2, as well as the role of the induction of regulatory T cells. Molecular mechanism of this topic would give full play to the advantage of rich resources of TCM in China. Trying to development of novel immunomodulatory agents from traditional Chinese medicine, and in-depth study of its role, are expected to looking for a cheap and novel clinical immunosuppressive agent, which consistent with the overall development of the modern ideas of Chinese medicine in China. In line with China's national conditions of CTM development, this study would be possible to shorten the gap between our country and international in this field.

开发新型免疫抑制剂对于器官移植具有重要的意义。前期研究中，我们已初步确定三氧化二砷具有抑制T细胞及记忆性T细胞免疫应答的特性。结合已知的三氧化二砷对肿瘤的作用机制以及MAPK信号通路与T细胞的紧密关系，我们试图阐明MAPK信号通路在三氧化二砷抑制T细胞的作用机制。借助同种异体小鼠的心脏移植和胰岛移植模型以及一系列的体外实验，系统研究三氧化二砷对效应性T细胞和记忆性T细胞ERK1/2、p38-MAPK、JNK活化的影响，对T细胞以及记忆性T细胞的活化和维持以及凋亡的影响，对Th1/2平衡性的影响，以及对调节性T细胞的诱导的作用等。本课题充分发挥我国中药资源丰富的优势，试图从中药中开发新型免疫调节剂，并深入研究其作用的分子机制，有望为临床寻找一种价格低廉、免疫抑制效果好的新型免疫抑制剂，这既符合我国中医中药现代化的总体发展思路，又符合我国国情，能够尽快缩短我国在此领域与国际间的差距。

开发新型免疫抑制剂对于器官移植具有重要的意义。前期研究中，我们已初步确定三氧化二砷具有抑制T细胞及记忆性T细胞免疫应答的特性。结合已知的三氧化二砷对肿瘤的作用机制以及MAPK信号通路与T细胞的紧密关系，我们试图阐明MAPK信号通路在三氧化二砷抑制T细胞的作用机制。经过三年的刻苦钻研，借助移植模型以及一系列的体外实验，我们基本明确了三氧化二砷在小鼠初次同种异体胰岛移植模型、记忆性T细胞介导的加速性排斥模型以及异种移植模型中的免疫抑制作用，阐明了凋亡是三氧化二砷发挥免疫抑制作用的主要机制之一；证明了三氧化二砷能够通过抑制NF-κB信号通路以及p38-MAPK的磷酸化水平，从而抑制T细胞的免疫应答反应。课题发表SCI论文7篇，其中JCR1区1篇，JCR2区4篇；培养博士研究生3名，硕士研究生2名。圆满完成了课题的研究目标。本课题充分发挥我国中药资源丰富的优势，试图从中药中开发新型免疫调节剂，并深入研究其作用的分子机制，有望为临床寻找一种价格低廉、免疫抑制效果好的新型免疫抑制剂，这既符合我国中医中药现代化的总体发展思路，又符合我国国情，能够尽快缩短我国在此领域与国际间的差距。