三氧化二砷抑制人卵巢癌细胞中糖皮质激素受体表达的机制及生物学意义

三氧化二砷除了对血液系统肿瘤有明确的治疗效果以外，对多种恶性实体瘤也有强大的抗癌作用，诱导肿瘤细胞凋亡可能是三氧化二砷抗癌的主要机制。糖皮质激素受体（GR）是体内重要的甾体激素受体之一，与肿瘤的发生发展关系密切。卵巢癌虽为雌激素依赖性的肿瘤，但GR却具有高丰度的表达，且研究表明GR能够增强卵巢癌细胞对化疗药物的抵抗，提示GR介导的信号通路参与了卵巢癌发生发展的调控。本课题在前期工作中发现，三氧化二砷可明显抑制人卵巢癌HO-8910细胞中GR的活性和表达，且通过转染GR野生型质粒使GR过表达能够抑制三氧化二砷诱导的细胞凋亡，提示GR在三氧化二砷抗癌机制中发挥了重要作用，GR可能是三氧化二砷诱导肿瘤细胞凋亡的靶分子。本课题将进一步研究三氧化二砷抑制GR表达的机制及生物学意义，有助于揭示三氧化二砷对实体瘤（特别是卵巢癌）作用的分子机制，为三氧化二砷的临床应用提供重要的理论依据。

三氧化二砷除了对血液系统肿瘤有明确的治疗效果以外，对多种恶性实体瘤也有强大的抗癌作用。糖皮质激素受体（GR）是体内重要的甾体激素受体之一，与肿瘤的发生发展关系密切。卵巢癌虽为雌激素依赖性的肿瘤，但GR 却具有高丰度的表达，且研究表明GR能够增强卵巢癌细胞对化疗药物的抵抗，提示GR 介导的信号通路参与了卵巢癌发生发展的调控。本课题研究了三氧化二砷抑制GR表达的机制及生物学意义，获得了一些原创性成果：①三氧化二砷能够明显抑制包括卵巢癌细胞在内的多种肿瘤细胞中GR的表达；②三氧化二砷抑制GRmRNA的表达与促进其降解及DNA甲基化有关；③三氧化二砷抑制GR蛋白的表达与促进其泛素化降解有关；④P38 MAPK及活性氧通路参与了三氧化二砷对GR蛋白表达的抑制作用；⑤GR过表达能够抑制三氧化二砷诱导的细胞凋亡，与GR上调BCL-2及下调Bax、Bak表达有关；⑥三氧化二砷通过抑制GR的表达进而抑制了卵巢癌细胞的迁移能力；⑦GR通过影响P21、P27、CDC27等的表达参与了As2O3对卵巢癌细胞的增殖抑制作用。实施期间项目负责人在影响因子4.014的《Journal of Cellular and Molecular Medicine》发表论文1篇，培养硕士研究生1名。