面向预临床药物评估的动态荧光分子断层成像模型及算法研究

This project employs 4D dynamic fluorescence molecular tomography (DFMT) technology to facilitate the development of anti-cancer drugs in the preclinical phase, which may aid monitoring the pharmacokinetics, the metabolism and assessment of drug efficiency. Current DFMT technique faces many challenges such as long scan time, poor positioning accuracy and lack of quantitative analysis of reconstruction results. We propose a hybrid optical transmission model and a born approximation method for efficient data acquisition and preprocessing strategies, based on the surface light source of fluorescence excitation. Through the combination of time series and anatomical structure information of the joint regular light source rapid reconstruction algorithm, we will apply the clustering analysis of reconstruction targets at different time nodes, and quantitative analysis of the time sequence of fluorescence signal, to achieve the process of non-invasive continuous monitoring of tumor response to the drug. This project is expected to extend the application of DFMT in pre-clinical research and provide new imaging methods and technical means for drug metabolism and efficacy evaluation.

为缩短抗肿瘤药物研发周期，提高药物预临床阶段药物代谢评价研究的可靠性，提升新药评价的效率，本研究拟将4D动态荧光分子断层成像（Dynamic Fluorescence Molecular Tomography，DFMT）技术引入预临床新药的药效评估应用中，为克服当前DFMT成像速度慢、定位精度不高、对重建结果缺少量化分析等问题，拟采用混合光传输模型和Born近似方法提高成像模型精度，在面光源激发荧光探针基础上研究高效的数据采集和预处理策略，探索结合时间序列和解剖结构信息的联合正则光源快速重建算法，通过对不同时间节点的重建目标进行聚类分析，并对重建所获得的荧光信号时间序列进行定量分析，以实现无创连续监测肿瘤对药物的反应过程。本项目有望扩展荧光分子断层成像在预临床研究中的应用，为药物代谢及药效评估提供了新的影像学方法和技术手段。

本研究面向动态荧光分子断层成像技术在预临床新药的药效评估应用中的需求，针对目前成像速度、定位精度、及重建结果量化分析等方面的问题，在成像系统及数据采集处理、成像模型、重建策略、重建方法及生物学验证等方面开展了研究。本项目研究内容包括：（1）根据组织的吸收散射特性，研究了混合光传输模型，克服了单一光传播模型(如DE或SP3)的局限性，提高了前向模型的精度；为了提高计算效率和精度，在此基础上进一步研究了网格重组的混合光传输模型，显著降低了计算内存消耗；基于混合多光谱理论，提出了一种光谱差分重建策略，缓解光源重建逆问题固有的病态性；针对多目标重建难题，提出了一种基于表面测量信号盲源分离的多目标重建策略。（2）根据实际应用的特征，结合组织的解剖结构先验，提出了一系列基于稀疏先验的迭代重建算法，包括基于Log-sum 惩罚的多光谱成像方法，稀疏图流行学习重建，拉普拉斯核熵诱导度量重建、弹性网混合正则化算法、L1-L2混合正则化算法、TV-拉普拉斯联合图模型重建算法等，这些方法在保证了重建的稀疏性同时，也能够很好的恢复肿瘤的形态学信息，显著提高了重建的精度；此外，受到深度学习方法的启发，提出了基于体素残差神经网络的深度重建方法和一维卷积神经网络重建方法，提高重建精度以及成像分辨率。（3）在生物学验证方面，为了实现鲁棒重建，探索了基于能量密度区域伸缩的多层次概率重建方法，基于alpha散度的混合重建框架，基于高斯混合模型的表面荧光分离策略、基于泰勒展开的组稀疏约束药代参数图像重建方法，以及基于时间能量差分策略的动态荧光分子断层扫描肝损伤监测等，基本实现了申请书中的预期研究目标。