面向早期肿瘤检测的放射激发荧光断层成像方法研究

Optical molecular tomography, with its advantages of high specificity and sensitivity, has been widely studied in the detection of micro tumors. However, to some existing optical imaging techniques, the three major challenges are lacking available optical probes，the limited penetration depth and the performance limitations of reconstruction algorithm in clinical applications. In this project, ionizing radiation was used to irradiate rare earth metal fluorescence probes and generate light. And a novel radiopharmaceutical-excited fluorescence tomography (REFT) will be developed to improve the depth and sensitivity of traditional tumor detection. Firstly, the mathematical model of REFT will be built by combining Cerenkov radiation theory, optical properties and anatomical structure of biological tissue. Secondly, based on fuzzy systems, compressed sensing, deep neural networks and some other machine learning methods, an effective structure-sparse reconstruction algorithm will be developed for accurate detection of small tumors, by considering the sparsity and morphological imaging of fluorophore. Thirdly, a quantitative analysis method based on clustering analysis and fluorescence intensity calibration will be proposed to make biological quantitative. Lastly, in vivo small animal imaging experiments will be designed to validate the 3D reconstruction method for REFT, and the new imaging method will be optimized. In conclusion, our research will be expected to promote the clinical transformation of optical molecular imaging technologyand provide a new molecular imaging method for the early detection of micro tumors.

光学分子断层成像具有高特异性、高灵敏性等优点，在微小肿瘤检测方面得到了广泛的研究。然而，临床可用探针少、组织穿透深度有限、重建方法精度不高成为限制其应用转化的关键问题。本项目利用临床可用放射性药物内源激发稀土荧光探针，构建一套面向微小肿瘤检测的新型放射激发荧光断层成像方法，提高传统光学分子断层成像的检测深度和灵敏度。研究结合契伦科夫辐射理论、生物组织光学属性和解剖结构信息，拟构建高效的能量转移模型；借鉴模糊系统、压缩感知、深度神经网络等机器学习方法，拟设计一种兼顾稀疏性和形态学恢复的结构稀疏光源重建方法，实现对微小肿瘤的精准检测；通过荧光基团的聚类分析和荧光强度的绝对校准，拟构建有效的生物学量化分析方法，实现微小肿瘤的生物学量化分析；在此基础上，通过小动物在体成像实验验证并完善新的成像方法。本项目研究有望促进光学分子成像技术的临床转化，为早期微小肿瘤的精准检测提供了一种新的影像学方法。

作为一种高特异性、灵敏性的成像手段，光学分子断层成像在早期肿瘤检测方面颇具潜力。目前，其应用转化主要受制于较少的临床可用探针，有限的信号穿透深度以及重建方法的精度不足。围绕这些问题，本项目探索了能量转移过程中核素变化的规律，构建了混合光传输模型，建立了荧光强度和肿瘤细胞的生物学定量关系，设计了一系列正则化算法和融合深度学习重建方法，为早期微小肿瘤的精准检测提供了一种新的影像学方法。本项目研究内容包括：（1）结合能量转移过程核素衰变规律，根据组织的吸收散射特性，研究了混合质子三阶简化球谐-扩散方程(DE-SP3)光传输模型，克服了单一质子传播模型(如DE或SP3)的局限性，提高了前向模型的精度；为了提高计算效率和精度，在此基础上进一步研究了混合网格的光传输模型，显著降低了计算内存消耗；并且根据重建的荧光基团分布的特点，通过密度自适应的近邻传播谱聚类分析方法，建立了绝对荧光强度与肿瘤细胞数目的定量关系，实现肿瘤的生物学定量分析。（2）针对实际的临床应用对肿瘤检测高精度的要求，利用组织的解剖结构先验，提出了一系列基于稀疏先验的形态学迭代重建算法，包括稀疏图流行学习重建，拉普拉斯核熵诱导度量重建、弹性网混合正则化算法、L1-L2混合正则化算法、TV-拉普拉斯联合图模型重建算法以及牛顿硬阈值追踪算法等，这些方法在保证了肿瘤重建的稀疏性同时，也能够很好的恢复肿瘤的形态学信息，显著提高了重建的精度；此外，受到人工智能的启发，提出了基于体素残差神经网络的深度学习方法和一维神经网络重建方法，结合正则化以及神经网络，构建ADMM-Net深度神经网络重建框架，这些重建方法从理论上保证了光学分子断层成像在肿瘤检测中的准确性。（3）在生物学验证方面，为了实现鲁棒重建，探索了基于能量密度区域伸缩的多层次概率重建方法，显著降低了参数对中间结果的干扰；针对临床可用探针较少并且穿透深度不足的问题，制备了具有较低生物毒性Cit-NaYbF4:Er3+/5%Fe2+荧光探针以及Cit-NaYbF4:Tm3+的荧光增强探针，显著提高了荧光穿透深度和强度；基于前述研究的方法基础，设计了一系列荷瘤小鼠的真实实验，对本项目所提出的方法进行实际验证并反馈，使成像方法得到进一步修正，为早期肿瘤检测提供了一种新的途径。本项目实现了申请书中的预期研究目标。