6-磷酸葡萄糖酸内酯酶在丙戊酸抑制乳腺癌中的分子调控机制研究

Breast cancer remains the most commonly diagnosed malignancy in women worldwide. Biomarkers may indicate the prognosis and targeted cancer therapies may be more effective than current treatments and less harmful to normal cells. Our previous studies found that when treat breast cancer cells with HDACi Valproic acid(VPA), the expression of H6PD reduced. Then we found H6PD is involved in the VPA-induced inhibitory action on breast cancer. This study intends to confirm the biomarker value of H6PD on the evaluation of breast cancer diagnosis and prognosis by its expression detection combined with the detailed clinical data analysis. Our finding may provide new insight into the mechanism of VPA’s anti-cancer activities, indicating its therapeutic potential through down-regulating H6PD expression in breast cancer, which offers a new strategy to restore the function of tumor suppressor genes and provides evidence to support VPA which can be used as the anti-tumor drug. Our study will provide alternating medicine and new molecular target to improve the therapetutic effects of cancer.

乳腺癌发病率居女性恶性肿瘤的首位，寻找乳腺癌预后评估相关分子标记物并开展肿瘤靶向治疗可以明显提高乳腺癌患者生存期和生存质量。我们的前期研究发现：组蛋白去乙酰化酶（HDAC）通路抑制剂丙戊酸（VPA）则明显抑制乳腺癌；且VPA作用前后磷酸戊糖途径关键酶H6PD变化明显，提示VPA抑制乳腺癌可能与H6PD基因调控有关。因此，本项目设计深入研究H6PD对于乳腺癌的预后评估意义及其在VPA抑制乳腺癌中的具体分子调控机制，及VPA与H6PD对乳腺癌主要代谢途径的影响，推动HDAC抑制剂VPA在乳腺癌靶向治疗中的应用；同时，通过结合乳腺癌临床生物学行为特点，阐明H6PD及其相关蛋白的差异表达在乳腺癌临床预后评估的标志物作用。

作为一种广谱抗癫痫药物，VPA(Valproic acid)的毒性小，患者耐受性好，使得其成为临床上广泛使用的药物。VPA在抗肿瘤方面同样发挥着很大的作用，我们实验结果也表明，VPA可有效地抑制乳腺癌的增殖、迁移和侵袭能力，从而起到抗肿瘤的作用，也发现肿瘤代谢通路的一些作用机制。①通过代谢组学分析，我们很多代谢产物和代谢通路都参与到VPA调控乳腺癌细胞的代谢的过程中，为VPA调控乳腺癌代谢过程提供了有力证据。②VPA可以有效抑制Chymase活性，并能够在小鼠体内试验中缓解手术损伤造成的腹膜粘连。为VPA的应用扩展了新的领域。③在研究VPA对肿瘤细胞代谢功能影响的过程中，我们的结果发现VPA可以抑制线粒体呼吸、其调控线粒体功能的主要机制可能与抑制乳腺癌线粒体融合蛋白MIEF1的表达相关。④发现H6PD（6PGL,PGLS）之前的代谢产物γ-6PGL可以作为代谢产物而非代谢酶参与调控AMPK通路，进而影响肿瘤的代谢及生长。⑤我们的研究还发现HPD可以通过LKB1-AMPK/HDAC10/G6PD轴介导的戊糖磷酸途径(PPP)通量促进肺癌生长。⑥在前期研究中取得的成果中，对 VPA 抑制乳腺癌主要可能通过的癌基因及抑癌基因的表达情况也做了相关的研究，HBXIP 、HPD及 6PGD 在肿瘤中的表达情况及相关功能的研究，发表了一系列文章。综上所述，课题组基本按照计划书开展科研工作，完成既定目标，还将继续完成VPA 杀伤肿瘤细胞作用机制的科研工作。